南昌大学科技部重点领域创新团队-食物过敏创新团队:肠道微生物-免疫轴作为营养调控食物过敏的一个靶点

2021年5月27日，南昌大学科技部重点领域创新团队-食物过敏创新团队在国际食品领域顶级期刊（TOP1）Trends in Food Science & Technology在线发表题为《The gut microbiome-immune axis as a target fornutrition-mediated modulation of food allergy》的综述，首先简要介绍了支持微生物组与FA之间相关性的观察证据，然后详细描述了肠道微生物组调节FA的最新机制。最后，强调了特定的食物成分、益生元和益生菌等如何通过调节肠道微生物-免疫轴来影响FA的发生发展。南昌大学食品学院博士研究生王中亮为文章的第一作者，南昌大学陈红兵教授和李欣教授为本文通讯作者。

背 景

食物过敏（Food allergy, FA）是一个严重的食品安全和公共卫生问题。越来越多的证据表明，肠道微生物组广泛参与到FA的病理生理学和发病机制。近年来，对食物成分和肠道微生物组之间互作的新认识，使之成为一种有效的策略来诱导口服耐受和调节免疫平衡。

关键发现和结论

肠道微生物组是调节FA易感性的关键因素，其调节机制主要是通过增加保护性Tregs和增强肠道粘膜屏障。摄入高纤维、富含色氨酸饮食、补充n-3 PUFAs、多酚类物质、益生元和益生菌等调节肠道微生物群偏向有益结果的饮食结构，同时避免食用引发菌群失调的高脂饮食，不仅可以提供一种潜在的方法来降低初级预防中的FA风险，还可能是一种有潜力的治疗策略。本文将有助于对接食物干预策略和细菌治疗方法，以调节过敏患者的免疫系统，从而在一定程度上预防FA和减轻FA症状。

食物过敏；免疫调节；肠道微生物组；营养；食物干预；菌群治疗

要 点

概述了肠道微生物组和FA之间的相关性和因果关系。

讨论了靶向微生物群的饮食干预对预防和治疗FA的潜力。

富含纤维/n-3 PUFAs/色氨酸/多酚的食物具有一定的抗过敏作用。

需要进一步探索益生菌/益生元和FA相关特征细菌的作用。 食物过敏的精准微生物治疗需要进一步研究。

前 言

食物过敏（food allergy，FA）被认为是一个主要的公共卫生和食品安全问题，表现为机体在摄入某些食物蛋白后会产生由免疫学机制介导的一系列不良反应。在众多食物中，鸡蛋、牛奶、小麦、大豆、花生、甲壳类水生动物、鱼和坚果引起的过敏反应占所有食物的90%。食物过敏的临床症状主要表现为呕吐、腹泻、便血、湿疹等，严重时可导致休克和死亡，严重影响食物过敏人群的生活质量。目前，对于患有FA的个体来说，仍然没有积极主动的特殊治疗方法：严格避免过敏原和紧急用药是目前最有效的补救措施。

根据目前的流行病学数据，估计婴儿或儿童的FA流行率在澳大利亚、美国、欧洲和韩国分别为10%、8%、6%和5.3%。此外，在一些国家如美国，成人的患病率同样很高，约为10.8%。由于地理上的差异、不同过敏原的交叉反应、年龄、种族和民族的差异以及预先确定的诊断标准的限制，获得无可争议的患病率数据仍然难以实现。然而，明显的是，在过去的二三十年里，FA的发病率急剧上升，呈现出每十年增加1.2个百分点。虽然遗传因素可能使特定的个体容易发生食物过敏，但这些并不能解释流行病学数据在这短时间内的快速升高，这表明环境因素在FA的生理发病机制中起着关键作用。值得注意的是，“卫生假说”的提出及其进一步的延伸（“平衡微生物群和微生物刺激假说” 和 “老朋友和生物多样性假说”）均强调了环境因素的重要性，特别是肠道微生物组，其以积极或消极的方式调节过敏反应的发生发展。

在哺乳动物的肠道中，有超过100万亿的微生物，它们与宿主的共生关系已经共同进化了至少1500万年。近年来，随着包括16S rRNA基因和宏基因组测序在内的下一代测序的发展，微生物组的结构和功能取得了重大进展。目前认为微生物组是人体生理学不可缺少的一部分，是调节健康和疾病间的一个重要媒介。多项研究表明，由饮食诱发的各种胃肠道疾病（如乳糜泻、嗜酸细胞性食管炎、食物蛋白诱发的小肠结肠炎综合征等）都与人类微生物组有着密不可分的联系。特别地，胃肠道常驻微生物群有助于早期宿主免疫系统发育和成熟，进而改变FA的风险。对饮食和肠道微生物组之间的串扰的新认识使我们能够设计出通过靶向微生物组的饮食干预策略诱导免疫耐受和调节免疫稳态。值得注意的是，最近的两项研究直接表明，膳食纤维和脂肪可以通过特定的肠道微生物特征调节FA的致病机制。另外，其他饮食成分（如氨基酸和多酚）、益生菌和益生元也是调节FA和肠道微生物群组成重要潜在因素。总之，这些研究表明，通过有针对性的营养干预，适当调整微生物组-免疫轴可能在一定程度上来预防或缓解FA。

在本综述中，作者首先概要了用于支持肠道微生物和FA之间关联的观察性证据；然后详细描述了肠道微生物和FA之间的因果关系以及肠道微生物调节FA的机制；最后，强调几种特定的饮食成分和食品补充剂在肠道微生物组和FA互作中所发挥的作用。关于特定食物成分和微生物组物种与免疫系统特定细胞的相互作用方式也被进一步阐述。

结论与展望

在过去的几年里，由于下一代测序技术的应用，我们对肠道微生物组与FA之间关系的理解有了很大的进步，这使得肠道微生物组在FA的进展和发病机制中处于相对核心的地位。基于横断面和纵向队列多中心临床关联研究和菌群移植的动物实验揭示了肠道微生物组是影响FA易感性的一个关键因素。具体机制上，FMT实验揭示肠道菌群（将食物过敏或健康婴儿粪便移植到GF小鼠）可以通过增加保护性的RORγt+ Tregs和共生菌驱动的肠粘膜屏障的强化来阻断小鼠对食物过敏的易感性。同时，这种特异性的治疗二分法（即来自食物过敏婴儿的粪便微生物对FA没有保护作用，而来自非过敏婴儿的微生物对FA婴儿有保护作用）将开启一个全新的治疗范式，即：通过操作肠道微生物组来预防高危新生儿的食物过敏。正如本综述所强调的，饮食成分可以直接或间接地触及FA的多个机制层面，而饮食和肠道微生物组之间复杂的相互作用是主要的驱动力。从这个角度来看，摄入高纤维、富含色氨酸的饮食和补充n-3 PUFAs、多酚类物质、益生菌和益生元（这些被认为可调节肠道微生物群获得有益结果），同时避免食用引发菌群失调的高脂饮食，不仅可以提供一种潜在的方法来降低初级预防中的FA风险，还可能是一种有希望的治疗策略。然而，我们必须承认，我们对肠道微生物组和免疫系统（和过敏）之间复杂的相互作用的理解只是冰山一角。直接与细菌治疗方法对接的营养干预策略需要进一步研究。

首先，有必要鉴定更多具有保护性的FA密切相关的菌种（类似于梭菌属物种Subdoligranulumvariabile和Anaerostipes caccae的）。随着技术的发展，特别是可以提供菌种/菌株精度的宏基因组测序的应用，将有很大的潜力来发现新的保护性微生物群。此外，尽管食用有益于健康的饮食（如富含多酚、色氨酸和n-3 PUFAs的食物）被广泛报道表现出抗过敏的特性和调节微生物群落的结构和功能，但在大多数研究中，这两种有益作用是割裂的。因此，在这一研究领域迫切需要精确的微生物组研究，以确定肠道微生物组在饮食调节过敏作用方面的确切作用。此外，澄清这些有益的饮食是否通过调节FA相关的保护性微生物来进一步起作用，还需要进一步探讨。

最后，通过营养干预发展肠道微生物组模式的个性化调控，以优化与宿主相互作用的微生物功能网络，对确定菌群疗法的疗效具有极大的潜在价值。因此，在未来的研究中，有必要进一步加强对这个系统的每一个组成部分——肠道微生物组、肠道免疫系统以及饮食和营养的理解。为了做到这一点，应用多组学联合技术（宏转录组学、代谢组学、转录组学、表观基因组学等）的方法将有助于更好地阐明肠道微生物组在菌群治疗和FA的病理生理途径方面的具体贡献。

图1.在食物过敏和肠道微生物之间相互关系研究领域的里程碑式发现或事件

图2.不同膳食成分发挥抗过敏作用的主要机理

作者简介

清凉一夏

陈红兵，南昌大学中德联合研究院院长，博士，博导，二级教授，赣江杰出教授 ，食品科学与技术国家重点实验室“食品安全性检测与控制”方向负责人，食品科学技术与健康学科特区“食品安全与营养转化工程”方向负责人，江西省食物过敏重点实验室主任。

国家 “万人计划”科技领军人才，科技部重点领域创新团队带头人，入选国家百千万人才工程并获“有突出贡献中青年专家”荣誉称号，国务院特殊津贴专家，教育部新世纪优秀人才入选者，江西省首批新世纪百千万人才，江西省主要学科学术和技术带头人，江西省“赣鄱英才555工程”领军人才。

FAO/WHO食物过敏原风险评估联合专家会议咨询专家，中国畜产品加工研究会常务理事，中国研究型医院学会过敏医学专业委员会常务委员，江西省食品科学技术学会秘书长。

2005年5月至11月，日本冈山大学特邀研究员；2009年7月至2010年7月，荷兰瓦赫宁根大学访问学者；2018年12月至2019年5月，美国佐治亚大学高级研究学者。

专门从事食物过敏研究，在食物过敏原结构与功能及乳糜泻的应用基础领域开展了系统工作，取得了原创性成果：解决了过敏蛋白定向脱敏和精准检测靶标问题，填补了我国乳糜泻流行病学数据空白。带领团队入选科技部重点领域创新团队，直接推动建立了我国第一个“食物过敏重点实验室”和“乳糜泻临床诊疗研究中心”。

李欣，女，1980年出生，南昌大学食品学院教授、博导。2014年10月-2015年10月国家公派访问学者赴奥地利萨尔茨堡大学从事食物过敏研究；2010年至今在南昌大学食品科学专业从事相关教学与科研工作。

2021年度全国三八红旗集体（带头人），2020年江西省井冈学者特聘教授，2020年度江西省三八红旗手，2019年获第十六届中国青年女科学家奖团队奖（团队负责人），2017年度入选科技部创新人才推进计划重点领域创新团队（核心成员），2016年入选“江西省杰出青年”人才计划。担任EAACI（欧洲过敏和临床免疫学会）青年会员，首届中国研究型医院学会过敏医学专业委员会食物过敏组学委员，中国畜产品加工研究会会员，江西省女科技工作者协会副秘书长；江西省食品科学技术学会理事。

研究方向：食品营养与安全，重点为牛乳过敏原的基础和应用。1.食物过敏原结构与致敏性关联的分子机制；2.基于表位靶分子研发食物过敏原的基准检测新技术与应用；3.低过敏或无过敏乳蛋白关键技术研究与应用。

科研课题：主持1 项重点研发项目子课题、4 项国家自然科学基金项目及7项省级课题，作为骨干参与科技部“863”重点项目和国际科技合作专项各1 项以及10多项国家级、省级以上课题。

主要成果：近5年发表25 篇论文，参编过敏相关教材2部，获发明专利20 项；获教育部科技进步二等奖、江西省科技进步二等奖。

编辑/责编：张睿梅

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