审稿人高度评价，选为VIP论文！华科大本科生团队发表Adv. Synth. Catal.综述
导读
2月28日，国际知名期刊Adv. Synth. Catal.在线刊发了华中科技大学化学与化工学院20级化学强基班叶栩彤、虞喜翔和21级化学强基班邓睿同学独立撰写的综述论文，总结了非典型Friedel-Crafts反应催化合成阻转异构体的研究进展。这篇综述论文由三位本科生历时一年多独立完成，得到了三位审稿人的高度评价（前5%），最后被编辑部遴选为Very Important Publication (VIP)论文，并收录于Hot Topic: Organocatalysis。华中科技大学化学与化工学院化学强基班的学术成长之路不断前行。
非典型Friedel-Crafts反应催化合成阻转异构体
Friedel-Crafts反应是芳香族原料C-H官能化十分重要合成手段，其通常通过亲电烷基化和酰化反应来实现。经典的Friedel-Crafts反应可分为酰化反应和烷基化反应。前一种反应可以构建不产生立体碳的芳基酮。相反，当连接不对称基团时，Friedel-Crafts烷基化反应将芳基部分连接到中心手性的sp3杂化碳（图1A）。轴向手性化合物在许多不同领域的蓬勃发展推动了对于该经典反应的更深入探索。因此，在过去的十年里，各种非经典的Friedel-Crafts反应迅速发展，包括亲电芳基化、烯基化、卤化、亚磺酰基化和芳基C-H键的胺化（图1C）。针对这些重要的芳烃C-H官能化反应，设计了一系列催化选择性合成方法，包括前手性底物的设计、不同亲电试剂的创新、催化体系的发展以及阻转选择性的起源。可以预见，不对称Friedel-Crafts反应将继续蓬勃发展，不仅在科学研究中，而且在工业有机合成中得到证明。
图1
01
通过对映选择性Friedel-Crafts烷基化合成阻转异构体：C（sp2）-C（sp3）键形成
经典的Friedel-Crafts烷基化反应是将C（sp 2 ）-C（sp 3 ）键引入芳环的一种十分有效的方法，其本质上能够构建立体碳。这个过程可以通过增加旋转势垒或通过去对称化的方法，使已经存在的C-C键形成构型稳定的轴，从而提供对映体富集的化合物（含有中心手性和轴向手性）。这种方法显著地扩大了通过Friedel-Crafts烷基化获得的产物的多样性。
对于芳基吡咯类底物，通过Friedel-Crafts烷基化可以获得阻转异构体。Tan和同事报道了一种使用手性CPA催化剂由N-芳基吡咯7和酮丙二酸酯8产生含有立体C-N轴的阻转异构富集的芳基吡咯9的方法（图2）。该反应具有较宽的底物范围。考虑到底物的对称性，该反应涉及到了两种不同的方法。对于对称底物，反应通过CPA（C3）介导的去对称化进行，以良好的产率和优异的对映选择性生成产物9（图2）。由于N-芳基吡咯7的相对高的构型稳定性，不对称的底物则经历动力学拆分的过程以良好的产率和优异的对映选择性生成产物9（图2）。除了以芳基吡咯为底物以外，萘基吲哚、双吲哚、双氮杂环化合物等也是合适的高反应性和高选择性的反应物。
图2
02
通过对映选择性Friedel-Crafts芳基化反应合成阻转异构体：C（sp2）-C（sp2）键形成
通过FriedelCrafts芳基化在两个sp2杂化碳之间直接构建构型稳定的轴是一种简单但具有挑战性的合成策略。使用大空间位阻的芳基试剂以确保高的键旋转势垒，但这也往往使底物在反应性方面变得十分棘手。在这方面，早期的合成工作主要致力于构建具有两个六元芳烃的轴向手性化合物，例如萘酚和萘胺衍生物。近年来，合成的注意力已经转移到使用更具挑战性的五元芳烃，如吲哚。另一方面，适合于该策略的亲电体的选择主要限于醌及其衍生物。所以发现可以参与轴向键形成的新的缺电子底物将大大拓宽这种合成方法的范围和适用性。
2.1 选择性联芳基的形成
具有轴向手性的官能化联芳基化合物如1，1 ' -联萘-2，2 ′-二醇（BINOL）及其衍生物是广泛用于不对称合成和天然产物合成的通用手性配体/催化剂(如BINAP、磷酸等)。轴向手性联芳基二醇的合成通常依赖于金属催化的不对称氧化交叉偶联反应和动力学拆分的方法，其通常集中于对称的联芳基二醇衍生物。最近的研究已经转向非对称对应物的制备，其中醌及其衍生物的Friedel-Crafts芳基化反应就是一种通用的方法。
2015年，Tan、Liu和同事开发了第一个CPA催化的2-萘酚25和亲电子醌衍生物24的Friedel-Crafts芳基化反应（图3）。该反应在非常温和的反应条件下以高达90%的产率和99%ee得到一类轴向手性联芳基二醇26。在该反应中，CPA通过氢键相互作用激活两个反应物以促进亲核加成，并有效控制2-萘酚的C/O选择性。所得联芳基二醇在芳环上带有额外的卤素或羧酸酯基团，提供了调节其空间/电子性质的机会。奎宁也同样被提出充当与萘酚和醌两者协同相互作用的双功能催化剂。
图3
醌类亲电试剂可以被醌单亚胺取代，其性质可以通过氮原子上的保护基来调节。在这方面，Xu和Kürti报告了基于CPA催化的苯酚/萘酚与对苯醌单亚胺的选择性直接芳基化的第一项研究。Tan小组还建立了对苯醌单亚胺与2-萘胺的Friedel-Crafts芳基化反应。除了与2-萘胺的偶联之外，对苯醌单亚胺的使用还促进了与其他亲核芳族化合物（例如官能化吲哚）的一些其他选择性Friedel-Crafts芳基化，这些方法丰富了轴向手性联芳基骨架的结构多样性。
寻找醌以外的新的亲电试剂驱动着进一步阻转选择性FriedelCrafts芳基化反应的发展。在这方面，Tan的研究小组取得了突破，发现偶氮苯衍生物可以作为有效的亲电试剂。除了使用醌、醌单亚胺、偶氮芳烃和2-亚硝基萘以外，因为吲哚基甲醇在酸的催化下容易转化为碳阳离子、乙烯基和离域阳离子中间体，它们同样可以是适合的亲电试剂。
2.2 芳基烯烃阻转异构体的形成
以往的研究主要集中在合成轴向手性联芳基骨架上，轴向手性烯烃-芳烃骨架的催化不对称构建由于较低的旋转势垒、较低的构型稳定性以及难以控制（E/Z）-选择性和对映选择性而更具挑战性。
亚乙烯基邻醌甲基化物（VQM）是一类类似于邻醌甲基化物的中间体，由于其正交π键形成的连二烯而具有轴向手性。由于VQM被破坏的芳香性，导致其作为亲电试剂中间体具有较高的反应性。VQM可以通过在碱性条件下（2-（苯乙炔基）苯酚的质子转移互变异构化）来产生。通过利用这些特征，Irie及其同事建立了一种新的合成方法，通过2-（吲哚乙炔基）苯酚75的一系列对映选择性互变异构化来获得轴向手性苯并咔唑衍生物76，所述互变异构化产生轴向手性VQM和立体特异性Friedel-Crafts烯基化。
图4
对于Friedel-Crafts烯基化的催化构建策略，双取代1，1 '-（乙烯-1，1-二基）联萘（EBINOL）衍生物、轴向手性萘胺杂环与邻炔基萘胺、含有螺旋烯和立体轴的分子等的选择性合成也取得了十分不错的进展。
03
通过Friedel-Crafts C（sp2）-杂原子键形成的阻转异构体合成
3.1 对映选择性Friedel-Crafts卤化反应
通过引入卤素，可以提高特定轴的旋转能垒，从而赋予稳定的轴手性。这主要通过溴化反应实现。溴化反应占优势的一个关键因素是亲电溴化反应相对容易进行。此外，较大尺寸的溴原子在增大转动能垒方面起着重要作用。因此，溴化作为增加构型稳定性的主要方法，最大限度地减少外消旋化的可能性。
二芳基胺和相关支架在现代药物发现中非常普遍。由于潜在的两个轴固有的立体化学不稳定性，对映选择性合成在很大程度上尚未探索。2020年，Gustafson团队成功开发了一种CPA催化的N-芳基醌类化合物111的阻转选择性FriedelCrafts卤化方法，其结构类似于二芳基胺。
图5
3.2 通过对映选择性Friedel-Crafts亚磺酰基化形成阻转异构体
对映选择性催化的亲电亚磺酰化反应是合成手性有机硫化合物的一种简单有效的方法。相对于对映选择性亲电亚磺酰化反应在中心手性有机硫化合物合成中的广泛探索，基于该策略的轴向手性含硫化合物的对映选择性构建尚不成熟。
在2022年，Chen的小组开发了在对甲苯磺酸（PTAS）存在下，通过使用新设计的手性6，6 ′-二取代SPINOL衍生的硫化物作为催化剂，用亚磺酰化试剂125对萘氨基醌衍生物124进行对映选择性亲电亚磺酰化。在温和的条件下，该反应以中等至优异的产率和对映选择性提供了一系列轴向手性含硫二芳胺衍生物。引入的含硫基团可以作为氢键受体进入底物分子，形成分子内五元环N-H···S氢键，从而将C-N轴之一固定在五元环平面上。因此，另一个C-N轴可以更容易地被阻挡以稳定C-N轴。
图6
3.3 通过对映选择性Friedel-Crafts胺化形成阻转异构体
目前主要有两种策略通过胺化形成阻转异构体。一种是通过催化C-H胺化直接形成新的手性C-N轴，这需要引入大的空间位阻含氮侧基以增加旋转能垒。或者，阻转异构体也可以通过增加现有轴的旋转屏障的C-H胺化来实现。
在2022年，Zhong及其同事发现对苯醌二胺159可以通过CPA催化的不对称亲核1，6-加成作为吲哚C-H官能化的胺化试剂，从而提供一系列含有新形成的C-N轴的阻转异构N-磺酰基-3芳基氨基吲哚。大体积取代基的存在是十分关键的（例如在吲哚的C2位的叔丁基）。机理实验表明，这种Friedel-Crafts胺化可能涉及离子亲核加成，而不是自由基机制。计算结果表明，1，6-加成反应的区域专一性优于1，4-加成反应，这可能是由于强诱导性的磺酰基保护基诱导亚胺氮的高亲电性、1，6-加成过渡态和中间体的高芳香性以及C-N键形成的驱动力大于C-C偶联的驱动力。
图7
04
总结与展望
经典的Friedel-Crafts烷基化已经被用于阻转异构体的合成，产生含有sp3杂化手性中心和手性轴的光学活性化合物。另一方面，对亲电体多样性的探索为Friedel-Crafts 阻转选择性芳基化、卤化、亚磺酰化和胺化的发展铺平了道路。无论是基于限制现有轴的旋转还是通过直接形成新的立体轴，这些非经典的Friedel-Crafts反应通过阻转选择性提高了分子的多样性。而对于亲电试剂、亲核试剂以及催化剂，提出以下展望：
亲电试剂：合适的以杂原子为中心的亲电试剂的拓展，将有可能丰富碳杂原子轴向手性化合物，已知的实例仅包括C-B和C-N轴向手性化合物，或许也有可能构建其他类别的碳杂原子轴，如C-P、C-O和C-Se等。
亲核试剂：芳烃亲核试剂的范围在很大程度上局限于主要的Friedel-Crafts反应中的富电子芳烃。需要设计创新的策略来处理电子中性甚至缺电子的底物，扩大反应的底物范围。
催化剂：手性Brønsted酸主要用于阻转选择性的Friedel−Crafts反应，该反应通常通过芳烃和亲电试剂的活化来实现其双功能的作用。此外，生物催化也正成为不对称Friedel-Crafts反应的一种很有前途的工具。
该综述由华中科技大学化学与化工学院化学强基2001班叶栩彤、虞喜翔，化学强基2101班邓睿于近期总结发表于 Advanced Synthesis & Catalysis。
来源：华中科技大学化学与化工学院