神秘面纱——球蛋白升高

作者 | 石立威 赵贺红

单位 | 开封市人民医院检验科

前 言

在我们临床工作中，球蛋白升高并不少见，如果在工作中遇到了一例贫血，而且患者肝功能结果异常，提示总蛋白和球蛋白均明显增高，你是不是高度怀疑患者是多发性骨髓瘤（MM）了?我们知道免疫球蛋白升高时可以见于感染性疾病、自身免疫性疾病及多发性骨髓瘤等，那么，该患者是什么原因呢？让我们一起来揭开它神秘的面纱，现汇报如下。

案例经过

患者，女，72岁，主诉：发作性心内不适1月，加重4小时。

现病史：患者开始出现心内不适1月，多在活动时出现，伴胸闷、咽喉部堵塞感，休息三五分钟后可缓解，无出汗，无头晕、头痛，每天发作1-3次不等，曾在我院门诊诊治，考虑“冠心病、心绞痛”，给予口服“阿司匹林、单硝酸异山梨酯、麝香保心丸、曲美他嗪”后发作次数减少。4小时前患者再次出现上述不适，程度较前加重，约半小时后才缓解，为进一步诊治以“急性冠脉综合征”收入我院。

既往史：4年前因“右上肢疼痛”在当地卫生院及县医院诊治，期间发现“高脂血症”4年，给予口服用药及输液治疗（具体不详），经治疗右上肢疼痛缓解；4个月前因“颜面部水肿”在当地卫生院检查，期间发现“贫血”，给予药物治疗（具体不详）；3个月前出现“声音嘶哑”，曾在当地治疗，效果差；1月前发现“高球蛋白血症”，未治疗。

辅助检查：血常规和CRP结果如图1；血沉116mm/h如图2；生化：总蛋白105.8g/L，白蛋白33.8g/L，球蛋白72.0g/L，白球比0.5如图3。心电图：窦性心律，心律76次/分，II、III、aVF导联呈qR型，胸前V2-V5导联T波高尖。肝胆脾胰泌尿系超声：肝、胆、脾、胰、双肾、输尿管、膀胱未见异常。

图1 血常规和CRP结果

图2 血沉结果

图3 生化结果

根据患者病史、体征和辅助检查考虑初步诊断：1.冠状动脉粥样硬化性心脏病 急性冠脉综合征；2.轻度贫血；3.高脂血症；4.高球蛋白血症。

鉴于以上情况，高度怀疑存在血液系统疾病，考虑多发性骨髓瘤可能性大，建议转科行骨髓穿刺术等进一步检查明确诊断、指导治疗，与患者及家属沟通后，转入血液内分泌科进一步诊治。辅助检查：1、骨髓涂片：成熟红细胞呈缪钱状排列；浆细胞占6.0%。如图4

图4 骨髓涂片结果

2、骨髓活检：淋巴细胞灶性分布;浆细胞散在少见。免疫组化: CD138散在少(+);CD20灶():CD56(-)。如图5

图5 骨髓活检结果

3、流式细胞术检测结果：提示为单克隆B淋巴细胞，胞内免疫球蛋白Kappa轻链限制性表达；另见约1.3%CD19+CD10幼稚B细胞怀疑为反应性增生的B祖细胞。如图6

图6 流式结果

4、血清蛋白电泳:发现M蛋白条带，M:18.36%。尿蛋白电泳:尿蛋白以中分子量蛋白为主，提示选择性蛋白尿免疫固定电泳:IgM、泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为IgM-K型。如图7

图7 免疫电泳结果

5、MYD88基因L265P突变检测(ddPCR):未检测到MYD88基因L265P突变.如图8

图8 基因结果

6、淋巴结活检:淋巴结结构紊乱，生发中心萎缩或不明显，淋巴窦尚保存，免疫组化显示增生的B细胞结节及较多萎缩的生发中心，结节 间较多血管及灶片状浆细胞，生发中心外B细胞增生；免疫组化结果: CD3较多淋巴细胞弥散阳性: CD20、CD79a大量淋巴细胞结节状及片状阳性: CD10可见较多萎缩的生发中心阳性;Ki67生发中心外热点区域15%阳性;CD138结节间散在较多阳性;CD21可见形态不规则但结构尚完整FDC网:CD123阴性:Lambda阴性;Kappa散在少量弱阳性。结合HE形态及免疫组化结果，考虑淋巴浆细胞性淋巴瘤可能。如图9

图9 淋巴结活检结果

本例异常浆细胞比例达不到MM诊断标准（10%以上），检测到单克隆B淋巴细胞及单克隆浆细胞，M蛋白类型为IgM-K型，结合巴结病理活检，考虑淋巴浆细胞性淋巴瘤，90%以上的淋巴浆细胞淋巴瘤存在MYD88突变，但是本例MYD8突变检测阴性。综上，从检验角度而言，该患者LPL/WM诊断成立。

案例分析

患者，女，72岁，通过临床表现和辅助检查，患者确诊为华氏巨球蛋白血症(WM)/淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）。华氏巨球蛋白血症(WM)/淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL），它是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，淋巴瘤细胞主要包括小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、和浆细胞组成；其临床表现主要是由淋巴浆细胞和血清IgＭ两部分造成的。

主要侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，90-95%LPL为WM，仅有少部分LPL患者分泌IgA、IgG，或不分泌单克隆免疫球蛋白,约25%的患者在诊断时无症状,极易发生漏诊和误诊,贫血是WM 最常见临床表现和最主要的治疗指征。

世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类规定LPL的诊断包括:(1)由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤;(2)通常侵犯骨髓,也可侵犯淋巴结和脾脏;(3)不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。

而将LPL浸润骨髓同时分泌单克隆性IgM者定义为WM。因此WM的诊断需要满足两大条件:(1)病理检查证实淋巴浆细胞侵犯骨髓;(2)外周血 检测到单克隆IgM增高。

此外,免疫表型和MYD88L265P突变是WM 诊断的重要标志,后者发生率达90%以上,但非特异性的诊断指标。本例患者血清游离轻链结果高于正常值,免疫固定电泳结果提示IgM 单克隆性增生,淋巴活检中淋巴样浆细胞弥漫性增生对于疾病的诊断与鉴别诊断起关键作用。

疾病确诊后针对患者病情进行个体性化疗，可很大程度上为患者减轻症状，改善生活质量，提高预后生存率。该患者经历一次化疗后骨痛症状明显减轻，淋巴结也在变小，相关检验指标也趋向正常，虽不可治愈，但也极大地改善了患者的生活质量。

总 结

该例患者由心脏病住院治疗，通过高球蛋白血症进一步查找原因，经骨髓检查以及淋巴结活检检查后诊断为华氏巨球蛋白血症，LPL/WM是血液系统少见疾病，患者为女性，MYD88基因阴性，确诊比较困难，需要结合临床表现、骨髓细胞病理学、免疫表型、遗传学和其他相关检查结果综合考虑。

患者各项检查结果和临床表现，最终掀开伪装，让患者病情得到确诊。该案例充分体现了实验室检查在临床诊断中的重要性！检验与临床沟通，可以为临床诊断提供线索，更快的揭发出背后的“始作俑者”，更好的服务于患者！所以，在平时的工作中，检验人员应该注重临床和检验专业知识的学习，练就一身真本领，处处为患者着想积极与临床沟通，为临床诊断和治疗疾病贡献自己的力量。

参考文献

[1]熊文婕,易树华,邱录贵.淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版）解读[J].中华血液学杂志,2022,43(12):986-991.

[2]冉洁.华氏巨球蛋白血症的临床研究[D].重庆医科大学,2022.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼