探索创新药械真实世界研究，如何为“准入”提供高级别证据？

创新药械的真实世界研究，正在为产品“准入”提供至关重要的依据。

日前，国务院常务会议审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》并指出要全链条强化政策保障；去年以来，上海、北京，广东珠海、广州等多地陆续出台多个支持创新药械发展的文件，内容包括多元支付机制、医保与商保覆盖等。

此前，第一财经调研了解到，一方面，如何在医保端、临床端实现准入和落地，是创新药械面临的共同难点，包括产品首发时的形成价格保护机制仍未形成、产品在纳入基本医保目录时的价格谈判能力弱、产品入院使用率不高、产品无法豁免DRG/DIP等；另一方面，也有多位三甲医院临床医生告诉记者，创新药械仍然需要证明其疗效优于（而不是非劣于）现有产品，才能真正作为临床使用的参考依据。

在上述背景下，创新药械企业应如何开展真实世界研究？真实世界数据的评估是否能够形成一套体系，以此为创新药械的准入提供更多循证依据？

业界探索

记者了解到，目前，业界探讨较多的真实世界研究，是针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据，为创新药注册上市提供有效性和安全性证据，以及为已上市药物的说明书变更、药物上市后再评价等提供证据。此外，也有医疗机构牵头的、不以药品注册为目的的IIR（研究者发起的研究）和卫健部门主导的临床综合评价等。

“借助于海南博鳌医疗先行区的试点政策，我们已于2023年在海南瑞金医院启动了达芬奇单孔机器人SP系统的真实世界研究，这项研究由泌尿外科、结直肠外科、胸外科、妇科等多位临床专家牵头，来评估SP系统在临床层面的安全性和有效性。”直观复兴注册部门负责人士告诉记者。

该人士称，上述真实世界研究正在进行患者入组工作，整体的研究结果将用于支持达芬奇SP系统的上市前注册申报。

“我们正在针对已经获批上市的创新药，为其新适应证的开发和临床专家共同开展真实世界数据研究。尽管新适应证需要进行独立的注册临床试验，但这一研究下的真实世界数据仍然可以同步成为注册申报的补充。”一位专注1类国产新药研发的肿瘤药企相关负责人表示。

该负责人称，随着近年来监管体系的不断完善，有效、规范真实世界研究很大程度推进了申办者的工作进度，提高了真实世界研究的可靠性，“建议在监管部门的支持下，创新药械的申办者可进一步创新真实世界研究模式，一同解决创新药械的研发与监管决策。”

从最早开展真实世界研究试点工作的博鳌乐城国际医疗旅游先行区经验来看，5年来，该先行区累计开展真实世界研究36个，其中15个产品通过真实世界研究辅助临床评价在国内注册上市，上市产品包括4个药品、11个器械产品，覆盖肿瘤、免疫、眼科等领域。

“除了创新药械上市前的真实世界研究，海南还在2022年发布了《关于推进真实世界数据医保创新应用的若干意见》，通过委托科研机构开展真实世界研究，来支持医保决策相关的指导原则、技术规范、行业标准的形成。”作为创新药械第三方临床研究组织者，君岳医药战略发展高级总监何乘孝告诉记者。

何乘孝为记者举例表示，比如，2016年，中山大学药学院医药经济研究所完成了对创新医疗器械Willis®的基于真实世界数据的成本效果研究，证据支撑了该产品的疗效，且该产品于同年5月纳入基本医保；再比如，2017年，苏州大学附属第一医院血液科对治疗慢性髓性白血病（CML）的靶向药物格列卫和达希纳展开基于真实世界数据的卫生经济研究，结果显示患者平均医疗支出增加了58264元，但社会总成本（包括患者和看护者的劳动力损失）减省了99565元。

“尽管已有上市后的创新药械开展真实世界研究，但这一领域仍然缺乏明确系统的、行业公认的方法和路径。”何乘孝说。

如何实施

以“准入”为目标的创新药械真实世界研究有何难点？相关工作如何开展？

卫生经济学专家、上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林告诉记者，目前有一部分创新药械产品是通过单臂试验、附条件上市等实现快速审批的，它们就非常需要有真实世界数据，来进一步论证其产品在临床使用时的有效性，安全性。

对于创新药械真实世界数据目前存在的问题，金春林表示，这包括：数据共享机制不够完善，数据标准尚未完全建立，数据可靠性有待提升，支持管理决策力度不够，真实世界赋能政府决策的意识不够强，复合型管理人才能力待提升等。

此外，金春林称，从真实世界数据到真实世界证据，需要有一套严谨科学的真实世界研究作为支撑，而研究过程中需要考量多种研究要素，比如：目标人群的代表性、适宜的对照、全方位的效果评价、有效的偏移控制、适当的统计分析，以及因果推断、缺失处理、敏感性分析、合理的结果解释等指标，都要纳入最终分析。

南方医科大学生物统计学系教授、海南省真实世界研究院执行院长陈平雁也在近日撰文表示，真实世界研究应解决数据的局限性问题，即数据标准不统一、数据质量低等，而在研究设计与统计分析时，还要克服混杂因素对结果带来的影响。

创新药械企业应如何做？金春林建议，首先，一项真实世界研究，其研究目的要清晰，在样本选择、统计方法的选择上要科学规范；其次，真实世界研究要针对一些大样本的、多年份的、多中心的数据进行收集，并做好一定的数据清洗工作，同时还要注意减少数据缺失的偏移、控制信息的偏移所可能带来的风险。

“再次，企业还需要评估好研究结果的稳健性，同时，要证明采取真实世界数据的必要性、实用性，以及研究方案和结果的可重复性等。”金春林说。