靶向多靶点或许才是阿尔茨海默病的破局方向
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是老年痴呆的主要流行形式。AD的复杂性和多面性使过往传统治疗效果并不如意。靶向单一靶点或许并不足以控制AD。同时靶向多种疾病相关蛋白或通路的思路正逐渐兴起，希望通过多靶点的协同作用发挥更好的AD治疗效果。
AD的潜在靶点很多，有些是新靶点，有些则是之前研究比较多的靶点，如amyloid β（Aβ），Tau和炎症相关靶点等。单靶点的药效广受诟病，不同靶点间的协同是否有希望让AD的治疗更进一步。本文主要围绕Aβ、Tau、炎症、血管病理、突触可塑性和神经保护、APOEε4为基础的多靶点展开，示意图如下。
Aβ
Aβ由大脑中正常的大分子肽类物质淀粉样蛋白前体（amyloid precursor protein，APP）经β分泌酶和γ分泌酶的顺次切割后生成，根据切割位点不同，Aβ又分为不同亚型，包括Aβ40、Aβ42等。Aβ级联假说认为，细胞外的Aβ 单体逐渐聚集形成寡聚物、原纤维和纤维，直至形成不溶性斑块，出现淀粉样斑块和神经原纤维缠结，最终导致神经元变性死亡。其实，Aβ肽在AD发病前20年就已经开始在大脑中蓄积，是AD研究非常火热的一个靶点。不过，这个靶点的单药开发非常曲折，2021年6月，FDA顶住专家委员会10/11的否定意见，以脑内淀粉样斑块清除这一替代终点批准了首个Aβ单抗Aducanumab上市。但市场并不买单，商业化非常不顺。2023年，FDA批准了第二款Aβ单抗Lecanemab上市。不过，2024年7月，EMA以获益无法抵消风险（如潜在脑水肿和脑出血），拒绝了Lecanemab上市申请。
那么含Aβ的多靶点是否有希望改变现有局面呢？Varoglutamstat是一个调节Aβ和炎症的多靶点药物，通过协同机制调节谷氨酰胺酰基环化酶活性，控制有毒、易聚集的焦谷氨酸盐（pE）-修饰的Aβ产生。临床Ⅱa试验（NCT02389413）显示出对认知改善非常明显的作用。目前正在开展临床Ⅱb试验（NCT04498650、NCT03919162）。抗Aβ治疗与其它靶点的联合或许是一个不错的选择。
Tau
微管相关蛋白Tau是神经系统内神经元表达最高水平的蛋白质，是维持神经元生存和功能的必需物质。病理条件下，Tau错误折叠，会在胞内聚集，形成神经原纤维缠结，破坏细胞功能，并导致细胞死亡。2024年7月，TauRx Pharmaceuticals宣布提交了Tau聚集抑制剂Hydromethylthionine Mesylate（HMTM）的英国上市许可申请。临床数据显示，HMTM对早期轻度至中度AD，在认知能力下降、日常生活能力以及脑萎缩率降低等方面均能带来益处。
除了Tau单靶点以外，含Tau的多靶药物也是有一定前景的。左西孟旦临床主要用于心力衰竭的治疗，作用机制与肌钙蛋白C、钾离子通道等有关。后续研究发现，左西孟旦可以抑制Tau的聚集，减轻Tau引起的病理变化。另外，左西孟旦还抑制氧化应激。在小鼠和大鼠中证明左西孟旦可以改善动物认知。
炎症
AD患者大脑内存在异常高水平的炎性因子及其受体、补体等免疫炎性标志物，且炎症会引起神经元损伤，所以炎症在AD发生和发展过程中扮演着重要角色。那么，调节炎症可否作为AD多靶点治疗的路径之一呢。达沙替尼、塞卡替尼、尼洛替尼、马赛替尼、巴瑞克替尼这些多靶点酪氨酸激酶抑制剂在临床试验中均或多或少显示出减轻炎症的作用。以尼洛替尼为例，这是一款BCL-ABL酪氨酸激酶抑制剂，临床轻至中度AD患者给药12个月后，额叶淀粉样斑块明显降低。此外，脑脊液中的Aβ42和Tau磷酸化也降低。所以，尼洛替尼除了影响炎症，还额外靶向Tau。2022年，启动了拟入组1275例的尼洛替尼治疗早期AD患者的Ⅲ期临床研究。马赛替尼是一款c-Kit、Lyn B和PDGFRα/β多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要用于c-Kit引起的胃肠道间质瘤。另外，马赛替尼可以靶向活化细胞如肥大细胞和胶质细胞。此外，还能额外靶向FGFR（成纤维细胞生长因子受体），从而影响双淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein）和早老素1（presenilin 1）。开展的一项马赛替尼治疗轻至中度AD患者的Ⅲ期临床试验（NCT01872598）结果显示，在ADAS-Cog评分的主要终点上，对比安慰剂对照，马赛替尼产生了显著的治疗效果。与基线相较，马赛替尼组患者（n=182）与安慰剂组患者（n=176）的ADAS-cog评分变化分别为-1.46（代表认知总体改善）和+0.69（代表认知恶化增加），两组患者的ADAS-cog分数差异为-2.15（p<0.001），此差异被认为具有临床意义。目前，马赛替尼正在开展另外一项治疗轻至中度AD的Ⅲ期临床试验（NCT05564169）。
血管病理
通过GWAS（全基因组关联研究）分析发现，45个与AD相关的基因，30个表达在脑部血管。事实上，心血管疾病与AD确实是存在相关性的。患者认知功能的破坏往往伴随高风险的心血管事件。回顾性分析发现，长期使用血管紧张素II受体阻滞剂（降血压、改善心肌重构等）可明显降低AD风险。以坎地沙坦为例，一款血管紧张素II AT1受体拮抗剂，临床Ⅱ期结果显示可减轻AD患者淀粉样斑块，改善患者认知。具体机制可能与脑内AT1受体水平与氧化应激、认知下降、纤维缠结、Aβ升高相关。另外，坎地沙坦还能抵抗谷胱甘肽引起的神经系统兴奋相关毒性，起到神经保护作用。另外一款血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦也正在开展治疗轻至中度AD的II期临床试验（NCT02085265）。
提起利拉鲁肽和司美格鲁肽，应该都很熟悉，两款明星GLP-1受体激动剂，临床主要用于降糖和减肥，但已经有临床证据提示对老年痴呆患者潜在有效。利拉鲁肽开展的一项II期临床试验（NCT01843075）显示，对轻度AD患者是有效的。类似的，二甲双胍、胰岛素也在开展临床II期或Ⅲ期研究，探索对AD患者的药效。
突触可塑性和神经保护
AD发生与多种病理过程同时演进，最终导致神经元损伤有关。维持突触可塑性和促进神经保护可以拮抗多种病理变化。Blarcamesine是一款δ1R和M1R双激动剂。δ1R是位于内质网膜上的伴侣蛋白，激活后可以恢复细胞内钙稳态，稳定线粒体生理，最终影响神经退行性病理进程，维持突触的可塑性。M1受体是毒蕈碱乙酰胆碱受体的一种亚型，主要在大脑中负责学习、记忆和认知的区域高度表达。通过激活M1受体，可以增强大脑中的乙酰胆碱信号，这是与认知功能密切相关的神经递质。M1激动剂能够对抗由淀粉样β蛋白产生的神经毒性。Tau蛋白的异常磷酸化与神经纤维缠结的形成有关，这是阿尔茨海默病的另一个病理特征。M1激动剂有助于减少这种过度磷酸化。M1激动剂可以模拟神经生长因子的作用，这有助于保护和修复受损的神经细胞。所以Blarcamesine拥有突触可塑性和神经保护等多种机制，在临床II期（NCT02244541）研究中，给予Blarcamesine约57周后，可观察到AD患者认知下降的趋势明显减慢。继续用药148周后，进一步确认了Blarcamesine在认知方面的有效性。目前分别有一项II期（NCT03790709）和一项II/Ⅲ期（NCT04314934）临床试验正在推进。多奈哌齐是一款已经上市的治疗轻至中度AD的药物，过去认为该药物发挥作用的主要机制是抑制乙酰胆碱酯酶活性。而乙酰胆碱水平下降与认知功能障碍有关，即AD的胆碱能假说。不过，后续研究发现多奈哌齐不只是乙酰胆碱酯酶抑制剂，还是δ1R激动剂。所以，多奈哌齐最终发挥治疗AD的作用还可能是δ1R介导的神经保护主导的。
APOEε4
APOEε4是与阿尔茨海默病（AD）发生发展密切相关的遗传风险因素。不携带APOEε4、APOEε4杂合子、APOEε4纯合子的AD发病率分别为20%、47%、91%。APOEε4能够增加Aβ的表达和分泌，还能诱导Tau蛋白的磷酸化以及神经免疫反应的过度激活。APOEε4还通过影响脂质和胆固醇的转运能力，改变细胞内胆固醇的稳态和定位，导致髓鞘形成减少，这与认知功能下降有关。曲马多是牛磺酸的类似物，结构上与γ-氨基丁酸相似，故具有γ-氨基丁酸类似活性，通过模仿糖胺聚糖的离子特性与Aβ结合，抵抗淀粉样蛋白的异常沉积。但临床研究发现，除APOEε4等位基因携带者（纯合APOEε4/ε4携带者受益最大）外，该化合物对认知没有任何明显作用。近期研究发现，曲马多可以结合APOEε4蛋白，可能通过抑制APOEε4/Aβ聚集多重机制发挥作用。曲马多正在开展一项II期（NCT04693520）和一项Ⅲ期（NCT04770220）临床试验，用于APOEε4/ε4或 APOEε3/ε4早期AD患者。
最后
除了以上介绍的老靶点，AD领域还有很多新靶点在涌现，也在尝试开发影响多靶点的候选分子。AD毕竟是多种病理进程共存的复杂疾病，单一靶点或单一功能如Aβ、Tau、神经炎症、血管病理、神经保护、APOEε4等，或多或少都能产生一定的治疗作用，但多靶点的协同作用带来了更多希望。
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