科学家惊爆：部分脑细胞速老或引发阿尔茨海默病

加州大学圣地亚哥分校的研究人员在脑细胞的衰老过程方面有了重大发现，揭示出某些脑细胞比其他脑细胞衰老得更快。他们发现，在阿尔茨海默病患者体内，这类快速衰老的细胞数量更多。

此外，该研究还揭示出男性与女性脑细胞的衰老方式存在差异，女性大脑中“衰老”的少突胶质细胞（为神经元提供支持的那种细胞）所占比例高于男性。这些发现不仅为阿尔茨海默病背后的细胞机制提供了新的见解，而且表明由于这些细胞差异，女性患某些神经退行性疾病的风险可能更高。

这项发表于《自然》杂志的研究，其背后的动机源自神经科学中一个长期存在的问题：为什么有些脑细胞比其他脑细胞恶化得更快，特别是在像阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病的背景下？由钟盛带领的研究团队旨在探寻驱动单个脑细胞内衰老进程的分子机制。了解这些机制可能为开发可能减缓或预防像阿尔茨海默病这样的疾病发作的靶向疗法提供关键线索。

为了解决这个复杂的问题，研究人员开发并运用了一种名为 MUSIC 的创新技术，其全称为单细胞中的多核核酸相互作用映射。这种方法让团队能够细致地检查单个脑细胞内的染色质（DNA 的紧密包装形式）与 RNA 之间的相互作用。这些相互作用至关重要，因为它们影响基因表达，进而影响细胞的功能和衰老。通过在如此详细的层面上研究这些相互作用，研究人员能够识别与衰老和疾病相关的特定模式。

“MUSIC 是一个强有力的工具，能让我们更深入地探究阿尔茨海默病的复杂性，”加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒建-基因雷生物工程系的钟教授说道。“该技术有希望助力我们揭示阿尔茨海默病病理学背后的新型分子机制，这或许能为更具针对性的治疗干预以及改善患者预后铺平道路。”

这项研究包含对 14 名年龄在 59 岁及以上捐赠者的死后大脑样本的分析，其中部分人患有阿尔茨海默病，而其他人没有。研究人员专注于额叶皮层，这是一个参与记忆、注意力和执行功能的大脑区域。通过应用 MUSIC 技术，他们能够绘制出不同类型脑细胞中染色质和 RNA 之间的相互作用。其中一个关键观察结果是，短程染色质相互作用较少的脑细胞——染色质结构改变的一个标志——更有可能表现出衰老和阿尔茨海默病的特征。

该研究的一个最为显著的发现是，某些类型的脑细胞老化速度比其他类型快得多。与未患阿尔茨海默病的个体相比，在患有该疾病的个体中，这些“更老”的细胞数量更多。这意味着这些快速老化细胞的累积或许是阿尔茨海默病发展或恶化的一个促成因素。

“借助这种具有变革性的单细胞技术，我们发现某些脑细胞比其他细胞更‘老’。”钟说道。

该研究还揭示了脑细胞老化方式中存在性别特异性差异。在女性大脑中，尤其是在皮质部位，和男性大脑相比，老年少突胶质细胞与老年神经元的比例要更高。少突胶质细胞对于通过提供称为髓鞘的保护层来维持神经元的健康至关重要，髓鞘有助于大脑中电信号的有效传输。女性中这些细胞不成比例的老化，可能会对理解为何女性更容易患上某些神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病）造成影响，并且能为针对性别的治疗提供新的途径。

“女性大脑皮层中旧的少突胶质细胞占比过高，这或许能为女性神经退行性疾病和精神障碍风险增加这一现象提供新线索，”该研究的共同第一作者、钟实验室的生物信息学博士候选人温兴昭说。

尽管这些发现具有开创性，但该研究确实存在一些局限性。一个主要的局限性在于，此项研究是利用死后的大脑样本展开的，这仅能提供死亡时细胞状况的一个瞬间情况。虽然这种方法能够对染色质 - RNA 相互作用予以详细分析，但是它没法捕捉到活脑中随时间产生的动态过程。未来的研究或许会涵盖针对活体受试者大脑细胞老化变化的纵向研究，这或许能为这些过程的开展提供更全面的认识。

另一个局限性是在研究中所使用的样本量相对较少——只有 14 名捐赠者。虽然研究结果颇为显著，但是需要规模更大的研究来证实这些结果，并且保证它们能够代表更广泛的人群。此外，该研究主要聚焦于额叶皮层；所以，当下还不清楚大脑的其他区域是否也存在类似的细胞加速老化模式以及性别特异性差异。

展望未来，研究人员计划进一步完善 MUSIC 技术，以更深入地探究驱动某些脑细胞加速老化的分子因素。通过确定涉及的调控基因和基因回路，他们希望制定策略来减缓甚至逆转这些细胞的老化过程。这可能为针对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病根本原因的新疗法开启大门，有望改善全球数百万人的治疗成效。

“如果我们能识别这些老化细胞中失调的基因，并了解其在局部染色质结构中的功能，我们就能确定新的潜在治疗靶点，”温说道。

这项名为“人类大脑老化中的单细胞多重染色质和 RNA 相互作用”的研究，由温兴召、罗智飞、赵文欣、里卡尔多·卡兰德雷利、阮氏翠 C、万雪怡、约翰·拉利斯·查尔斯·理查德和钟胜完成。