探究：创伤性脑损伤会引发阿尔茨海默病？

每年，约有 250 万人遭受创伤性脑损伤（TBI），这往往会增加他们在晚年患上阿尔茨海默病的风险。

俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心和医学院牵头的研究人员使用小鼠模型和人类死后脑组织来研究可能增加 TBI 后阿尔茨海默病风险的分子基础。

该研究的资深作者、俄亥俄州立大学神经科学助理教授 Hongjun “Harry” Fu 博士表示

研究结果在《神经病理学学报》杂志线上发表

研究人员发现，创伤性脑损伤（TBI）会致使过度磷酸化的 tau 蛋白增多、引发星形胶质细胞和小胶质细胞增生、造成突触功能障碍，以及带来与阿尔茨海默病发展相关的认知障碍。

BAG3 蛋白的下调（该蛋白通过自噬 - 溶酶体途径参与蛋白质的清除工作）致使在小鼠模型以及有 TBI 病史的人类死后脑组织中，TBI 发生后神经元和少突胶质细胞里过度磷酸化的 tau 蛋白出现积累。

通过采用基于腺相关病毒（AAV）让 BAG3 在神经元中过表达的方法，他们发现 BAG3 的过表达或许能通过增强自噬 - 溶酶体途径，改善 tau 蛋白过度磷酸化、突触功能障碍以及认知缺陷的情况。

“基于我们的发现，我们觉得针对神经元 BAG3 或许是预防或减轻阿尔茨海默病样病理的一种治疗策略，”该研究的第一作者、俄亥俄州立大学神经科学研究助理尼古拉斯·斯威尼（Nicholas Sweeney）说。

这项工作是在他们早期研究的基础上开展的，早期研究从非患病的人类死后组织中确定了 BAG3 是控制 tau 稳态的枢纽基因。因此，俄亥俄州立大学生物医学科学研究生项目的博士生、共同第一作者金太延（Tae Yeon Kim）说，BAG3 可能是导致 AD 中细胞和区域对 tau 病理易感性的一个因素。

“由于此前利用人体组织和小鼠模型所做的研究显示，TBI 后 tau 病理有所增加，我们就想了解 BAG3 会不会是 TBI 后 tau 积累的一个促成因素，”傅（请明确傅的全名）说。“确实，我们发现 BAG3 功能障碍导致蛋白质清除机制的破坏，从而导致小鼠模型和患有 TBI 和阿尔茨海默病的人类死后组织中 tau 积累。”

未来的研究将尝试使用一种新的 TBI 模型来证实 TBI、BAG3、tau 病理学、神经胶质增生和神经退行性变之间的关系。傅说，这种被称为闭合性头部诱导工程旋转加速模型（CHIMERA）的模型模拟了人类中最常见的轻度 TBI 状况。

“未来研究完成后，将使我们能够进一步了解 TBI 和阿尔茨海默病在生物学上是如何联系的，并开发出可以降低 TBI 后患上阿尔茨海默病风险的新疗法，”傅说。