从ERS前沿看高剂量ICS风险，重度哮喘管理如何破局？

深化认知、精准识别、把握时机，改善重度哮喘患者获益。

哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%，其中重度哮喘占7.1%。重度哮喘表现为临床控制水平差，反复急性发作，是哮喘患者致残、致死的主要原因，具有高度的疾病未来风险，也造成了沉重的社会经济负担[1]。

基于此，提高重度哮喘的诊治和管理水平对于改善哮喘的整体控制水平和疾病预后以及降低医疗成本具有重要意义[1]。然而，如何精准识别重度哮喘患者，进行早期干预，仍是临床面临的巨大挑战。

精准识别重度哮喘，

两大要点需掌握

精准识别重度哮喘患者的前提是明确何为“重度哮喘”。哮喘严重程度应根据患者的治疗方案进行回顾性评估[2]。从《GINA全球哮喘处理和预防策略（2024）》（GINA 2024）推荐的哮喘阶梯治疗来看，第4级治疗未控制，即中-高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）-长效β2受体激动剂（LABA）治疗未控制的哮喘，为重度哮喘（图1）[2]。因此，精准识别重度哮喘人群，准确评估药物治疗水平与哮喘控制水平是关键。

图1：Track 1（首选）、Track 2（备选）成人和青少年治疗步骤[2]

掌握不同ICS使用剂量，准确评估药物治疗水平

ICS是哮喘的常规治疗药物，GINA 2024将成人和青少年治疗图中的“哮喘药物”更改为“含ICS在内的哮喘药物”，强调所有哮喘患者均应接受含ICS的治疗[2]。一般而言，哮喘患者所使用的ICS剂量越高，抗炎作用越强[1]。ICS种类众多，了解不同ICS的低、中、高剂量，有助于掌握药物治疗水平，从而识别重度哮喘。

GINA 2024[2]对不同ICS的临床使用剂量给出了详细推荐（表1）。例如，在ICS-LABA复合制剂中，布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（Ⅱ）（160μg/4.5μg/吸）每次2吸BID（640μg/天）即为中剂量，沙美特罗替卡松粉吸入剂（50μg/250μg/吸）每次1吸BID（500μg/天）为中剂量。

表1：成人和青少年（12岁及以上）临床上常用的ICS每日低、中、高剂量[2]

症状控制+急性发作控制，全面评估哮喘控制水平

准确评估哮喘控制水平对哮喘严重程度的评估、治疗方案的制定和调整至关重要，是哮喘管理的重要一环。GINA 2024[2]指出，哮喘控制包括症状控制和未来不良结局风险（急性发作、持续性气流受限和药物相关不良反应的风险）两方面，应始终对这两个方面进行评估。其中，症状控制与急性发作控制情况是评估哮喘控制水平的重要依据。

（1）症状控制：重度哮喘症状控制水平并不理想，我国C-BIOPRED流行病学研究显示，与轻/中度哮喘患者相比，重度哮喘患者症状控制水平更差[3]。而哮喘症状控制差，不仅会给患者造成负担，还可增加急性发作的风险。因此，应抓住一切机会评估哮喘症状控制情况，包括在常规处方或配药期间[2]。

哮喘症状控制差可参考以下标准：哮喘控制问卷（ACQ）>1.5，哮喘控制测试（ACT）<20，或符合GINA定义的未控制。根据GINA定义的哮喘控制水平分级标准，需询问患者过去4周存在的症状（日间哮喘症状>2次/周、夜间因哮喘憋醒、使用缓解药SABA次数>2次/周、哮喘引起的活动受限），存在1项即提示哮喘症状未得到良好控制，存在3项即为哮喘症状未控制（表2）[1,2,4]。

表2：哮喘控制水平分级[4]

（2）急性发作风险：重度哮喘急性发作控制现状也不容乐观，我国＞14岁的重度哮喘患者临床特征调查显示，超过80%的患者过去1年急性发作≥1次，超过60%的患者过去1年急性发作≥2次[5]。频繁的急性发作会引起急性炎症反应，导致急性气道阻塞和症状加重；还可能导致气道重塑，加速肺功能的进行性下降[6]。此外，哮喘急性发作程度轻重不一，严重时可危及患者生命[4]。

值得注意的是，症状控制良好的患者仍可能面临未来急性发作的风险，即使症状控制良好也要评估急性发作风险。而前1年急性发作史是未来急性发作的重要风险因素，因此评估前1年急性发作史十分关键[2]。

急性发作史的评估可分为前1年的频繁急性发作与严重急性发作情况。频繁急性发作为前1年需要2次或以上连续使用全身性激素（每次3d以上）。严重急性发作则为前1年至少1次住院、进入重症监护病房或需机械通气[1]。

探索生物制剂启动时机，

助力患者更多获益

哮喘治疗目标在于实现哮喘的长期控制，因此药物长期安全性至关重要。需要注意的是，使用口服糖皮质激素（OCS）与重度哮喘患者的长期副作用和死亡风险增加相关，即便是重复的短期疗程，也可显著影响患者未来的健康结局[7,8]。而长期高剂量使用ICS也可能导致全身不良反应发生，如骨质疏松、脆性骨折、白内障、青光眼、肾上腺抑制等[2]。2024年欧洲呼吸学会（ERS）年会公布的两项观察性队列研究，采用NORDSTAR队列的瑞典数据，探索了哮喘患者使用高剂量ICS与糖皮质激素（CS）相关严重不良事件（SAE）[9]、心血管疾病（CVD）[10]之间的关联。结果显示，日常使用高剂量ICS（每日布地奈德>800µg）时，骨质疏松风险显著增加23%（95%CI 1.16-1.30），2型糖尿病风险显著增加11%（95%CI 1.06-1.16），肺炎风险显著增加65%（95%CI 1.58-1.72），CVD风险显著增加20%（95%CI 1.17-1.24）。虽然仍需要更多研究进一步验证这种关联，但临床医生在为患者使用高剂量ICS时需考虑这些风险。

明确生物制剂启动时机

生物制剂的问世为重度哮喘患者提供了新的治疗选择。CHRONICLE研究是一项正在进行的观察性研究，该研究纳入符合以下条件的美国成人重度哮喘患者：接受生物制剂治疗、或使用维持性全身糖皮质激素治疗、或接受高剂量ICS和额外控制药物治疗持续不受控制的患者。结果显示，使用生物制剂治疗与重度哮喘患者急性发作频率降低相关[11]，在接受专科治疗的美国成年重度哮喘患者中，使用维持性全身糖皮质激素与患者年全因死亡率最高相关，而接受生物制剂治疗与患者年全因死亡率最低相关[12]。

鉴于生物制剂良好的有效性和安全性，相关指南共识[1,2]指出，对于中-高剂量ICS-LABA治疗未控制的重度哮喘患者，在长期OCS治疗前，首先考虑使用生物制剂，并应根据患者的表型选择生物制剂，以期达到更好的治疗效果。

早期启动生物制剂获益

随着新临床证据的涌现，生物制剂的潜能正在进一步被挖掘：

CHRONICLE研究的亚组分析发现，重度哮喘发病3年后才使用生物制剂与患者年急性发作率降低49%相关，而重度哮喘发病3年内开始使用生物制剂与患者年急性发作率降低72%相关[13]。提示对于确诊重度哮喘的患者，尽早开始生物制剂治疗可能与更好的哮喘控制相关。

于今年5月发表在《美国呼吸危重症护理医学杂志》的纵向研究基于23个国家的数据，对生物制剂开始时和使用1年后患者的哮喘结局进行了分析，其结果显示，生物制剂在基线急性发作少、长期口服糖皮质激素（LTOCS）日剂量低、哮喘控制好和肺功能较好的患者中临床缓解率更高，且随着LTOCS日剂量的增加，患者临床缓解率出现下降[14]。

上述结果表明，在重度哮喘患者肺功能相对较好、未使用高剂量LTOCS时的病程早期使用生物制剂，临床缓解可能性较高。这进一步支持在符合附加使用生物制剂治疗的重度哮喘患者中，应优先选用生物制剂而非LTOCS，也提示临床中将生物制剂启动时机前移可能对疾病产生积极的影响，为患者带来更多获益。

小结

重度哮喘疾病负担沉重，近年来生物制剂的不断涌现带来了治疗新曙光。加深对重度哮喘的认知，精准识别重度哮喘人群（图2），掌握生物制剂的启动时机，将促进重度哮喘的有效管理，更好地改善临床结局。

图2：重度哮喘的评估

未来，还需进一步探索EOS等生物标志物的应用，实现重度哮喘个体化诊疗，让更多患者从中获益。

参考文献：

[1]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会,等.中华医学杂志.2024; 104(20): 1759-1789.

[2]GINA 2024.

https://ginasthma.org/2024-report/

[3]Zhang Q, et al. Clin Transl Med. 2022;12(2):e710.

[4]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志. 2020; 43(12) : 1023-1048.

[5]王文雅,等.中华医学杂志.2020; 100(14): 1106-1111.

[6]Busse WW. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2023; 23(1): 44-50.

[7]Sullivan PW, et al. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(1):110-116.e7.

[8]Boulet LP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203(7):795-796.

[9]A. von Bülow, et al. ERS 2024. #P3763.

[10]A. von Bülow, et al. ERS 2024. #P4495.

[11]Panettieri RA Jr, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(4):467-474.e3.

[12]N.L. Lugogo, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024;209:A5250.

[13]A. Mohan, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024;209:A6699.

[14]Perez-de-Llano L, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024 May 3.

审批编号：CN-143397过期日期：2025年9月11日

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