膽固醇專家張大元獲選中研院院士 笑稱「最重要研究是發現了太太」

第34届院士张大元（右）伉俪出席，他形容太太是他最好的发现。记者赖昀岫／摄影

中研院院士会议今天选出第34届院士暨名誉院士，其中一位是美国达特茅斯大学生化系教授张大元，他的专长是胆固醇代谢调控在人体健康与疾病角色，对于动脉粥状硬化症、肥胖症、阿兹海默症等疾病治疗带来曙光，他和同为研究人员的妻子一起到场，两人鹣鲽情深，他笑说这样的组合是「小姐与流氓」。

第34届中研院院士共28人，其中6人来自生命科学领域，分别为哈佛医学院麻萨诸塞州总医院遗传学教授李纯慧、美国达特茅斯大学生化系教授张大元、加州大学旧金山分校病理科教授黄金生、国立中兴大学中兴讲座教授杨长贤、洛杉矶加州大学神经外科教授兼系主任廖敏妃和中央研究院分子生物研究所特聘研究员蔡宜芳。

中央研究院院士、第35次院士会议生命科学组召集人龚行健形容，张大元是世界公认胆固醇专家，他发现的酵素胆固醇醯基转移酶1（ACAT1），可说是开启胆固醇调控的新页，同时也在化学、生物学与医学领域有重要意义。

张大元分享当选心情时，打趣形容自己的名字，就是打麻将「大三元」的大元，，工作上最重要的成就都归功老婆，他笑说，「基本上，我是完全靠老婆」，且自嘲个性宛如野狗、流氓一般，但他很会唱歌，喜欢音乐的太太因此决定嫁给他，他也夸夫人拥有很好的歌喉，笑说两人的组合仿佛「小姐与流氓」。

张大元说，他的太太相当富有同情心，老公只要这个不会、那个不行，她就会来帮忙，不会见死不救，「所以我就装作什么都不会」，两人在学校工作40、50年，「She was my best scientific discovery」，直言自己最重要的研究，就是发现了太太。

曾有14位诺贝尔奖得主，致力于胆固醇相关研究，作为他们研究生涯的重要组成，张大元的开创性贡献深远影响胆固醇生物学，他的研究或创作的重要贡献，包括突破性体细胞遗传学方法、Acat1基因的识别和ACAT生物化学和医学生理学，并在2021年当选美国国家科学院院士，也在2002至2017年间，在台湾的国家卫生研究所担任生物技术和药物研究所审查委员会成员。

张大元于1977年在华盛顿大学医学院罗伊·瓦格洛斯实验室的博士后研究期间，开启了一项创新的胆固醇生物学研究之旅，后来在默克研究实验室继续进行。他的开创性工作涉及对中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行诱变，从而分离出第一个需要胆固醇的突变体，称为215突变体(1977)。这种方法揭示了从诱变的哺乳动物细胞中，选择性地识别特定胆固醇突变体的潜力。

胆固醇醯基转移酶1(ACAT1) ，也被称为类固醇O-醯基转移酶(SOAT1), 是一种催化酶，它在内质网(ER)内催化胆固醇转化为胆固醇酯(CE) 的过程。这一关键的催化过程最初是由生物化学家罗斯琳·阿尔芬·斯莱特(Roslyn Alfin-Slater)于1958年使用大鼠肝匀浆首次描述的。然而，这些酶的分子身份仍然隐匿了35年。

张大元的实验室最初追求传统的生物化学纯化方法,但成果有限。为了克服这一困难，1993年，张博士的实验室采用了一种新颖的策略。他们利用了在1988年分离的第四个CHO细胞突变体 AC29，作为克隆的载体,成功地识别了编码ACAT1的第一个基因。这项开创性的工作为张博士赢得了NIH MERIT奖。一旦识别出ACAT1基因，就变得明显, ACAT1在衰老，动脉粥样硬化,阿尔茨海默氏病和多种癌症病因中发挥了重要作用。

从生理学角度来看，张大元的工作表明，ACAT1在全身所有细胞中普遍存在，包括大脑中的细胞。此外, 通过利用小鼠基因学和药理学方法，他的实验室证明，ACAT1是治疗多种人类疾病的潜在治疗靶点，包括动脉粥样硬化(2016年, 2019年)、肥胖症(2018年)、阿尔茨海默氏病(2010年, 2014年, 2015年, 2023年) 和尼曼–皮克型C病(2022年)。他们的工作继续使他们成为全球ACAT相关研究的领先实验室。

第34届院士张大元，专长是胆固醇代谢调控在人体健康与疾病角色。记者曾吉松／摄影