GSK接手强生，获乙肝siRNA药物JNJ-3989的全球权益

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2023年10月31日，葛兰素史克（“GSK”）和Arrowhead Pharmaceuticals（简称“Arrowhead”）共同宣布，已与强生公司旗下杨森制药（“Janssen”）就JNJ-3989的开发及转让签订全球独家协议。JNJ-3989（以前称为 ARO-HBV）最初由 Janssen 于 2018 年从Arrowhead 获得许可。

根据协议条款：

GSK将承担杨森和 Arrowhead之间现有许可协议的权利和义务，负责向 Janssen 和 Arrowhead 支付总计约 10 亿美元的预付款和潜在的里程碑付款。

杨森将继续自费负责 JNJ-3989 正在进行的临床试验，葛兰素史克将全权负责所有未来的开发和商业化活动。

此外，Arrowhead 将根据原始协议，收取净销售额的分级特许权使用费。

关于JNJ-3989

JNJ-3989 属于RNA 干扰疗法，包含特异性N-半乳糖胺缀合的siRNA 触发器和两个siRNA 分子，能够降解来自游离cccDNA和整合入宿主基因组的乙肝病毒（HBV）DNA产生的多种HBV RNA，抑制所有HBV蛋白的产生。2021 年7 月，该药物被CDE 纳入拟突破性治疗品种。GSK计划从2024年开始，将JNJ-3989与bepirovirsen一起进行II 期序贯治疗试验，进一步加强GSK的后期专业药物管道。

近日，公司在AASLD 2023大会分享的摘要中，公布了JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序贯联合聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗初治HBeAg阳性（大部分免疫耐受期）患者的最新数据，该2期REEF-IT研究纳入初治、HBeAg阳性、ALT < 2 × ULN的慢性乙肝患者，所有患者接受JNJ-3989 200 mg Q4W + NA ± JNJ-6379 250 mg QD治疗36 - 52周（诱导期），随后加用PegIFNα 180 mcg QW治疗12周（巩固期）。

主要疗效终点为治疗结束后24周HBsAg清除的患者比例，治疗结束时（EOT）根据相应标准确定是否停用NA；同时观察EOT和停药随访24周（FU24）时HBsAg、HBV DNA和HBeAg的变化。

结果显示：

治疗结束时，平均HBsAg相比基线的变化为-3.61（0.18）log10 IU/mL，平均HBV DNA相比基线的变化为-6.24（0.20）log10 IU/mL，7/48（15%）患者实现HBeAg清除。

停药随访24周时，平均HBsAg相比基线的变化为-2.92（0.37）log10IU/mL，21/28（75%）的NA维持治疗患者实现HBV DNA阴转。

10/54（19%）的患者出现至少一次的HBsAg清除，7例在最后检测时间点维持HBsAg清除。加用PegIFNα治疗期间存在瞬时ALT和HBV DNA升高，许多患者在加用PegIFNα期间或之后HBsAg下降幅度增大。

治疗安全且耐受性良好，无SAEs或AEs导致的治疗中断或死亡，3/49（6%）的患者存在3级AEs，无4级AEs。

关于乙肝及市场

乙肝病毒（HBV）一般通过与肝细胞膜上的细胞受体结合感染正常的肝细胞，病毒DNA 进入宿主细胞核后，会在DNA 聚合酶的作用下，形成ccc DNA，然后以受感染的肝细胞为“生产基地”不断产生新的乙肝病毒和ccc DNA，并感染更多的正常肝细胞。在整个复制过程中，受感染肝细胞还不断地表达出一系列会被人体免疫系统识别为抗原的特定蛋白质，包括乙型肝炎E 抗原（HBeAg）、乙肝表面抗原（HBsAg）等。HBsAg本身不具有传染性，但在乙肝病毒感染肝细胞过程中起重要作用。

目前，慢性乙肝抗病毒药物主要包括核苷（酸）类药物和干扰素类药物（主要为长效干扰素），其中核苷（酸）类药物主要有恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）等，为国内乙肝治疗主流用药。对绝大多数患者来说，核苷（酸）类药物需要终生用药，患者依存性较差。

图片来源：Lancet Gastroenterol Hepatol 2019，湘财证券研究所

我国是乙肝大国，根据弗若斯特沙利文预计，2022 年在中国约有1800 万乙肝患者，由HBV感染引起的原发性肝癌和肝硬化患者比例高达80%和60%，乙肝功能性治愈存在非常大的临床未满足需求。近几年受到带量采购政策冲击，我国乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016-2020年市场规模复合增长率下降7.4%，2020 市场规模大约100 亿元。乙肝市场核心增长动力来自于新型疗法产品管线上市；预计到2030 年，药物渗透率达到6.4%，市场规模将超过600 亿元；到2025年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被进一步激活。

我国慢性乙肝不同治疗药物市场规模测算

关于功能性治愈及主要策略

功能性治愈（临床治愈）是指完成有限疗程治疗后，血清乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒（HBV）DNA 持续检测不到，乙型肝炎E抗原（HBeAg）阴转，伴或不伴HBsAg 血清学转换，残留cccDNA 可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。虽然达到了乙肝功能性治愈，但肝细胞核内仍存在乙肝病毒，仍有发生肝细胞癌的风险，仍需定期复查观察。

乙肝完全治愈的实现策略主要包括以下两大类：

在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝：清除cccDNA 或永久沉默cccDNA 转录。

通过安全清除受感染肝细胞治愈乙肝：诱导免疫调节，安全清除乙型肝炎病毒（HBV）感染细胞。

目前乙肝新药靶点及策略主要包括两大类：

靶向HBV 生命周期的新策略：分为直接靶向cccDNA 和间接靶向cccDNA 两种。直接靶向cccDNA 的新药主要是cccDNA 抑制剂（表观遗传修饰、失稳剂、基因编辑）；间接靶向cccDNA 的新药包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、siRNAs、反义RNA 和HBsAg抑制剂。

靶向宿主免疫系统新策略：包括治疗性疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂和HBV 特异性免疫重建（T 细胞免疫调节剂等）。

目前乙肝功能性治愈的多种治疗方向探索

关于GSK在感染领域的小核酸布局

GSK是一家拥有300多年悠久历史的老牌企业，其总部位于英国伦敦，由葛兰素威康和史克必成两家企业合并创立而成，曾多次入选世界品牌五百强榜单，是全球排行前十的知名生物制药公司，主要聚焦在感染疾病、艾滋病、肿瘤、免疫性疾病（包括呼吸）四大优势领域，将拳头产品做到极致。

据不完全统计，目前公司在感染领域布局超350余种药物，超百余种获批产品中，适应症主要包括细菌感染、中枢神经系统感染、皮肤感染、HIV感染、乙肝、流感、肺炎等。

然而，目前GSK在感染领域布局的小核酸药物屈指可数，已披露的分别是与Ionis合作开发的bepirovirsen、IONIS-HBV-LRx，以及GSK4388067A。

参考资料

1、公司官网

2、安信证券、湘财证券研究所、国金证券、国盛证券

3、公众号：雨露肝霖

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