全球第一款肝癌防治药物研究现况
文／生医观点Alma
台湾地区的 B 型肝炎带原者至少有 300 万人以上，而且据统计，肝癌患者中八成以上曾感染B型肝炎。肝癌如此令人恐惧，不幸的是，它的成因基本上也沿袭了它复杂、难以捉摸的特性。B 型肝炎可谓引发肝癌的前导炸弹，而且肝癌一旦发现大多已是末期，更加重了治疗的不易。
B 型肝炎究竟如何恶化为癌症？为了为了解开这个世纪谜团，历经三十年上下求索，抗 SARS 英雄、前疾管局局长苏益仁，在 Pre-S 基因当中找到谜底，并正开发预防肝癌的新药。
三十年磨一剑
其实三十年前苏益仁就曾从B肝病患的肝组织切片检体里发现有一坨一坨的毛玻璃肝细胞，疑似为癌细胞前期增生的现象。但这项肝脏研究后来因故中断，苏益仁转而研究淋巴瘤，后来更成为国际级EB病毒与T细胞淋巴瘤权威。世卫组织 （WHO) 的国际淋巴癌研究小组，更邀请他成为二十五位专家委员之一。
不过，苏益仁仍不忘情三十年前中断的肝脏研究所见，他回头耙梳相关研究进展，发现从1986年直到现在，相关研究竟原地踏步。因此他选择继续解密 B 肝转化为癌症的谜团，亦即当初的毛玻璃肝细胞。
Pre-S 是B肝转化为肝癌的谜底
苏益仁在2000年 提出「pre-S突变是肝癌前驱细胞」的见解，他也是全球第一位提出此看法的学者。他从研究中发现，过去认为B肝患者一旦e抗原呈阴性反应，e抗体转阳性，B肝就已痊愈了；但事实上其中仍有相当高的比例会演变成肝癌。苏益仁发现：「这些病患普遍带有pre-S基因突变及肝内出现毛玻璃肝细胞，而且施用抗病毒药物治疗无效，都是肝癌发生的高危险群。」
因此 B 肝导致肝癌的答案，就是B型肝炎病毒表面抗原的一段基因序列「表面抗原突变株」（pre-S mutant）。Pre-S 是肝癌危险前驱因子，当Pre-S 出现突变，就会积累在负责细胞内物质运输的内质网，引起细胞压力而出现毛玻璃肝细胞。这个突变蛋白是把免疫的部位删除掉，能够逃避免疫攻击，还有增长的优势，非常符合癌细胞的病理学变化。
苏益仁的研究也吸引许多年轻后进的加入，例如获得「台湾杰出女科学家新秀奖」的清华大学生命科学院分子与细胞生物研究所副教授王慧菁。她近三年来也证明了大表面抗原蛋白(包括Pre-S 突变)可以引发肝细胞的染色体不稳定，是肝癌的成因。
不过这项研究也引起国际医学界的重视，诸如美、日、韩等国的医学界也都证成苏益仁的发现。也就是如果血清内出现pre-S突变株，那么三～五年内罹患肝癌的比例高达58%。肝癌病人血清当中带有突变基因的比率大概是 65%，小孩肝癌大约95%。如果40岁以前不带有基因突变罹患肝癌比率仅约3%，若50岁以上不带有基因突变但罹患肝癌比例约10%。亦即B肝带原者罹患肝癌机率，最高可达常人的一五○倍，倘若B肝带原者拥有pre-S突变，罹患肝癌的机率，将大增至二五○倍。
现今，苏益仁已和成功大学医学检验生物技术学系教授黄温雅合作，开发出pre-S检测晶片，并技转给普生。透过检测晶片，只需约一西西的血液，就可以测得 B肝带原者是否带有pre-S突变。
不过现今由于普遍用抗病毒药物治疗 B 型肝炎，因此病毒的DNA量都降低到很少。为了避免侦测失误，因此也开发出另一款技转给普生的酵素免疫分析 (ELISA) 可以用来侦测血清当中的表面抗原，也可以侦测表面抗原量的多寡。
新药研发现况
此刻，苏益仁正着手从事pre-S基因突变相关的三款新药开发，目前正在与中国医药大学、彰基、奇美医院、成大计划联合进行临床试验。其中一款新药利用天然材质，将白藜芦醇和蓟草（silymarin）混合，目前已经完成动物实验。实验结果显示，在动物模式中可以抑制癌细胞高达九○％。此外，脂质化（liposomal）姜黄素的功效也很显著，皆将以临床试验来证实功效。
白藜芦醇是葡萄表皮及红酒中的一种中的一种多酚类化合物，可启动长寿基因 Sir2，亦有抑制癌细胞的功能。而蓟草是长久以来著名的治疗肝病药物。由于是天然材质，因此预计将直接进入第二期的临床试验，若开发成功，将是全球第一款预防肝癌的药物。
除上述两款天然食材之外，苏益仁的团队目前也正在与友联合作一款以姜黄素合成的新药 ASC4进行新药开发。
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