和誉医药创新PRMT5*MTA抑制剂ABSK131临床试验申请获美国FDA批准
2024年12月3日，和誉医药（港交所代码：02256）宣布，其自主研发的高选择性小分子PRMT5*MTA抑制剂ABSK131获美国FDA批准可开展其单药在晚期恶性肿瘤患者中的I期临床试验。此次获批的研究是“一项评估ABSK131在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的1期、首次人体、多中心、开放性研究”。研究人群主要为抑癌基因MTAP缺失的患者。
约15%的人类实体肿瘤缺乏抑癌基因MTAP的表达[1] 。MTAP缺失发生率较高的实体瘤包括非小细胞肺癌（NSCLC）（15.7%）、胰腺癌（21.7%）、食管癌（28.4%）、间皮瘤（32.2%）、和胃肠道肿瘤（10.4%的胃癌和1%的结直肠癌）等[2] 。
MTAP参与编码多胺和嘌呤代谢中的关键限速酶，在嘌呤和甲硫氨酸合成补救途径中起重要作用[3] 。MTAP缺失会导致其底物甲硫代腺苷（MTA）积累，进而抑制蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性[4]。PRMT5作为一种酶，可催化两个甲基从S-腺苷蛋氨酸（SAM）对称转移到蛋白质上的精氨酸残基，影响着多种生理过程，包括转录、RNA剪接、核糖体生物合成和细胞周期调控[5-6] 。PRMT5在MTAP缺失肿瘤中表现出“合成致死”效应[7-9]。近期研究显示，选择性靶向抑制PRMT5*MTA有望成为MTAP缺失肿瘤的新型治疗策略。
关于ABSK131
ABSK131是上海和誉生物医药科技有限公司正在开发的一款新型小分子PRMT5-MTA协同抑制剂，具有强效的抗肿瘤活性。在临床前研究中，它对MTAP缺失的肿瘤细胞显示出极好的选择性。临床前研究显示, ABSK131口服给药具有良好的药物代谢和药代动力学特性。
参考文献：
1. Kalev P, Hyer ML, Gross S, et al. MAT2A Inhibition Blocks the Growth of MTAP-Deleted Cancer Cells by Reducing PRMT5-Dependent mRNA Splicing and Inducing DNA Damage. Cancer Cell. 2021;39(2):209-224.e11. doi:10.1016/j.ccell.2020.12.010
2. Bertino JR, Waud WR, Parker WB, Lubin M. Targeting tumors that lack methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) activity: current strategies. Cancer Biol Ther. 2011;11(7):627-632. doi:10.4161/cbt.11.7.14948.
3. de Menezes WP, Silva VAO, Gomes INF, Rosa MN, Spina MLC, Carloni AC, et al. Loss of 5′-methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) is frequent in high-grade gliomas; nevertheless, it is not associated with higher tumor aggressiveness. Cells. 2020;9(2):492.
4. Bray C, Balcells C, McNeish IA, Keun HC. The potential and challenges of targeting MTAP-negative cancers beyond synthetic lethality. Front Oncol. 2023;13:1264785. Published 2023 Sep 19. doi:10.3389/fonc.2023.1264785.
5. Blanc RS, Richard S. Arginine Methylation: The Coming of Age. Mol Cell. 2017;65(1):8-24.
6. Kim H, Ronai ZA. PRMT5 function and targeting in cancer. Cell Stress. 2020;4(8):199-215.
7. Kryukov GV, Wilson FH, Ruth JR, Paulk J, Tsherniak A, Marlow SE, et al. MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science. 2016;351(6278):1214-8.
8. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K, et al. MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis. Cell Rep. 2016;15(3):574-87.
9. Mavrakis KJ, McDonald ER, 3rd, Schlabach MR, Billy E, Hoffman GR, deWeck A, et al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science. 2016;351(6278):1208-13.
(和誉-B)