基于EV的检测方法在早期卵巢癌筛查中的特异性评估

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卵巢癌早期诊断新技术，EV检测点亮希望之光。

当前，卵巢癌筛查主要依赖于CA125检测和影像学手段，然而这些方法在识别疾病早期阶段时表现出了较低的敏感性，这凸显了在早期卵巢癌筛查领域研发更为高效检测方法的重要性[1]。血液中循环的细胞外囊泡（EVs），凭借其释放的丰富内含物及表面共定位的多种癌症紧密相关标志物，已成为提升早期癌症筛查敏感性的新兴生物标志物，有望为早期卵巢癌筛查带来新方法[2-3]。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的一项研究，深入评估了基于EV的检测方法在无症状绝经后女性中对于早期卵巢癌的检测能力（摘要号：5553）[4]。本文特将研究重点梳理如下，以飨读者。

试验方法

通过训练模型，确定了基于EV的卵巢癌检测的生物标志物、分类器和临界值。在一个独立的队列中，观察到了该检测方法的稳定性能。为了进一步评估基于EV的卵巢癌检测的效果，在英国协作试验卵巢癌筛查（UKCTOCS）的不筛查（NS）组和年度超声检查（USS）组中，设计并实施了一项嵌套的盲法病例对照研究。病例组包括36个月内被诊断为高级别浆液性癌（HGSC）的女性，按采集样本时的年龄，以10:1的比例与在研究随访期前或随访期内未检出卵巢癌的女性（对照组）进行了匹配。此外，对USS组因良性结果接受手术的女性在经阴道超声假阳性(FP)前6个月内采集的样本进行了评价。CA125检测均采用了98%特异性临界值，所有的测定工作都是在不知晓病例对照状态的情况下进行。所有检测完成后，仅由伦敦大学学院（UCL）负责进行揭盲工作。

试验结果

对129名HGSC女性样本、1310名对照女性样本和100名USS假阳性样本进行评估。数据处理过程中，由于操作失误、样本量不足或质量不达标，排除了160个样本数据以确保分析结果的准确性。在健康对照组中，观察到基于EV的卵巢癌检测的特异性为97.7%，CA125的特异性为95.5%，P=0.006（McNemar检验）。在诊断前0-12个月抽取的样本中，基于EV的卵巢癌检测的敏感性为82%，CA125的敏感性为63%，P=0.016（McNemar检验）。此外，在因USS假阳性结果而接受手术的女性中，仅有2.3%（2/86，95%CI 0.3-8.1）基于EV的卵巢癌检测呈阳性，而CA125的阳性率为10.4%（9/86，95%CI 4.9-18.9）。

试验结论

基于EV的卵巢癌检测能够在无症状的绝经后女性中，于诊断前一年实现高特异性的HGSC检测，并且与CA125相比，该方法在诊断前三年便能以更高的敏感性和特异性识别出HGSC，这些数据为基于EV的卵巢癌检测在卵巢癌筛查中的进一步评估提供了有力支持。

总结与思考

长期以来，EVs被认为是人体体液中自然循环的微粒，而最近的研究更是将其提升为细胞间通讯的核心媒介和潜在的重要疾病生物标志物[2-3]。在众多由EVs携带的生物活性物质中，膜蛋白占据了举足轻重的地位，它们不仅能够揭示EVs的亚型信息，还为后续的应用研究提供了至关重要的线索[5]。尽管体液中的EVs展现出高度的多样性和异质性，但能够通过识别并利用高度特异性的EV膜蛋白标志物，实现对这些特定EVs的精准捕获与研究[6]。随着成像流式细胞术、抗体微流控系统等尖端技术的不断涌现与发展，现已具备了深入分析和理解这些特定EVs的强大能力[7]。

上皮性卵巢癌（EOC）作为一种高度恶性的妇科肿瘤，其全球致死率在女性癌症中位列第七[8,9]。由于其早期筛查困难，导致多数患者确诊时已处于疾病晚期，5年生存率不足45%[10]。EOC包含多种亚型，占据了约75%的病例比例，并有着近90%的极高死亡率[11]。目前尚未发现具有特异性且高度敏感的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）生物标志物，而临床上广泛应用的CA125指标也已被证实对于卵巢癌的早期诊断效果有限[1]。

本研究深入探讨了EVs在卵巢癌早期诊断检测中的潜力，尤其是其在HGSOC早期筛查中的应用前景。研究结果显示在无症状的绝经后女性群体中，基于EV的卵巢癌检测方法展现出了在诊断前一年即能高特异性检测HGSOC的能力。且与CA125相比，该方法在诊断前三年便能以更高的敏感性和特异性识别出HGSOC，为卵巢癌的早期发现和治疗赢得了宝贵的时间窗口。该研究不仅为基于EV的卵巢癌检测方法的可行性和有效性提供了有力证据，更为其在卵巢癌筛查中的进一步评估和应用奠定了坚实基础。相信随着技术的不断进步和研究的深入，基于EV的检测方法将在未来成为卵巢癌早期筛查的重要手段之一，为更多患者带来生命的希望。

参考文献：

[1].Menon U, et al. Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. Lancet. 2021 Jun 5;397(10290):2182-2193.[2].Yokoi A, Ochiya T. Exosomes and extracellular vesicles: Rethinking the essential values in cancer biology. Semin Cancer Biol. 2021 Sep;74:79-91.[3].Colombo M, Raposo G, Théry C. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30:255-89.[4].Brendan Manning ,et al.Evaluation of a novel extracellular vesicle (EV) based ovarian cancer (OC) screening test in asymptomatic postmenopausal women.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5553)[5].Massari F, et al. Sunitinib Alone or After Nephrectomy in Metastatic Renal-cell Carcinoma. N Engl J Med 2018;379:417-27: CARMENA Trial: Is This the End of Cytoreductive Nephrectomy in Patients with Clear-cell Renal Cell Carcinoma? Eur Urol Oncol. 2019 May;2(3):340-341.[6].Yoshioka Y,et al. Ultra-sensitive liquid biopsy of circulating extracellular vesicles using ExoScreen. Nat Commun. 2014 Apr 7;5:3591.[7].Welsh JA,et al. MIFlowCyt-EV: a framework for standardized reporting of extracellular vesicle flow cytometry experiments. J Extracell Vesicles. 2020 Feb 3; 9 (1): 1713526. doi: 10.1080/20013078.2020.1713526. PMID: 32128070; PMCID: PMC7034442.[8].Coleman RL, Monk BJ, Sood AK, Herzog TJ. Latest research and treatment of advanced-stage epithelial ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Apr;10(4):211-24.[9].Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020 Jan;70(1):7-30.[10].Webb PM, Jordan SJ. Epidemiology of epithelial ovarian cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 May;41:3-14.[11].Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.

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