科学家新视野－细胞外泌体的医疗前景与商机

外泌体也与病毒感染疾病相关，目前已有9项治疗新冠肺炎的外泌体临床试验正在进行。图／美联社

许多不同种类的细胞都会分泌一些奈米级膜状粒子，统称为：细胞外囊泡（extracellular vesicles），作为细胞间讯息沟通的重要角色，依照大小与生成途径的不同，可分为外泌体（30-150奈米）、微囊泡（100-1,000奈米）、细胞凋亡体（1000-5,000奈米）等，其内含物质因细胞种类而有差异，包含蛋白质、核酸、脂质等。细胞外囊泡因为具有多种不同传递与调节生理机制的功能，其中外泌体被认为可作为药物传递的关键载体、疾病检测的非侵入性检体来源、以及了解各类疾病，如癌症的致病机转，近年来成为生物医学的热门研究。根据美国市场调查公司Grand View Research的一份报告，全球在外泌体的商业规模预估在2030年可达22.8亿美元。

外泌体受瞩目的医疗领域首推癌症，因为它被认为是一种新型态的液态生物体（liquid biopsy），具有非侵入性的优势，相较于循环肿瘤细胞或循环DNA，细胞外泌体被认为稳定性更高，更可成为新一代疾病生物标记的检测平台，例如一些外泌体内的微小RNA检测可诊断出早期非小细胞肺癌，以及用来评估化疗药物对直肠癌的治疗效果。利用抗体抓取外泌体结合萤光检测技术，使体液样本的外泌体检测无须经过纯化，即可检测外泌体内外的蛋白质表现，例如血浆外泌体中的纤连蛋白（Fibronectin）可用于乳腺癌的诊断，但细胞外泌体内核酸分子的非纯化检测方法仍待开发。

外泌体具有容易穿过生理屏障的优势，例如血脑屏障，因此被视为新一代的药物运输载体，并有多项临床试验正在进行中，例如利用植物来源的外泌体，装载姜黄素治疗大肠癌；另外，间质干细胞对肿瘤有趋向性，可利用间质干细胞的外泌体，携带KRas-G12D致癌基因的干扰RNA片段治疗胰脏癌等。外泌体也与病毒感染疾病相关，美国一项研究指出，在感染新冠肺炎的急性期患者血液中，可检测到带有细胞接受器ACE2的外泌体；研究也在小鼠感染模式中，使用人工制造、带有ACE2的外泌体，可显著降低肺部急性、慢性发炎和出血的情形，将来可开发外泌体作为治疗新冠肺炎的药物，目前已有9项治疗新冠肺炎的外泌体临床试验正在进行。

间质干细胞具有免疫调节特性，可开发作为发炎性疾病的治疗方法，而许多研究发现，间质干细胞分泌的外泌体具有和细胞相同的免疫调节特性，例如骨髓间质干细胞的外泌体，可改善类风性关节炎的发炎，目前也有多项临床试验持续验证其功效，例如以骨髓间质干细胞的外泌体改善难治性溃疡性结肠炎等。

相对于干细胞治疗需要植入细胞、培养过程的细胞可能出现不稳定和微生物污染等风险，使用干细胞的外泌体则具有一些优势，例如外泌体可以使用过滤法达到无菌化、无需植入细胞本体、可浓缩以提高注射单位体积内的数量、便于保存、运送、可直接通过血脑屏障抵达细胞无法到达的大脑等。

以外泌体作为治疗药物仍面临一些挑战，例如稳定且可重复的分离技术、外泌体的细胞种类来源、提高外泌体的细胞靶向性、可维持外泌体稳定性的保存技术等。而一旦改变组织或细胞培养的方法，则极有可能影响外泌体的生物活性，因此建立细胞外泌体制造的GMP规范，是维护医疗使用安全的必要策略。在早期临床试验中，必须验证外泌体药物的安全性、毒理及免疫源性；也必须在临床试验的二、三期中，检验自体或异体的外泌体药物有无长期不良影响，更必须建立适用于细胞外泌体的药物开发、给药指南和法规。