如何打通本土罕见病创新药物研发路径？

*仅供医学专业人士阅读参考

在国内创新药产业迅速发展的当下，罕见病创新药的研发亟待“破局”，构建产业发展的良性生态圈，仍需各方不断努力。

撰文丨张皓宇

2023年是罕见病领域喜讯连连的一年，时隔五年后，国家公布第二批罕见病目录，新增86种疾病；北京天竺探索建立罕见病药品保障先行区，有望引进境外罕见病用药；新一轮国家医保谈判，新增15个罕见病药品……

然而，罕见病群体“用药难、药价高、负担重”的核心困境，仍在于治疗药物稀缺，解决这一难题，无疑需要提升我国罕见病药物的自主研发能力。至今，我国尚无自主研发的原创罕见病药物上市[1]，不过，这一局面正有所改观。

在研药物中，北海康成主导、药明生物赋能合作开发的CAN103，作为原创的戈谢病酶替代治疗药物，已进入临床试验后期阶段；在此基础上，双方致力构建国内首个研发酶替代治疗方案的平台，填补相应空白。北海康成创始人、董事长兼CEO薛群博士向“医学界”介绍，该药物2期临床试验核心部分已完成患者入组，有望在今年实现我国自主原创罕见病药物的本土化生产。

本土罕见病药物创新亟待“破局”

罕见病药物又被称为“孤儿药”，其研发难度是显而易见的，每个单病种往往病情复杂、符合入组条件的患者数量有限，研发周期长、前期投入大。但纵观海外，药企对罕见病药物研发一直有较大动力，成为创新药领域的重点方向，并随着生物制药技术的不断发展，已成为引领产业升级的重要突破口。

据统计，2018-2022年内，美国食品药品管理局平均每年有49个新药批准上市，其中孤儿药有26个，占近50%，欧洲药品管理局审批上市的孤儿药则占获批药物的35%[2]，发展势头强劲。

近十余年，中国创新药产业有了长足发展，正在迎来从“引进来”到积极“走出去”的拐点。公开报道显示，2022年，我国创新药海外授权交易44起，是2021年的2倍；2023年上半年，我国1类新药获批超20个，数量超去年全年[3]。更令人振奋的是，医药产业的创新发展正在得到国家的日益重视。

最近，全国政协经济委员会副主任毕井泉多次公开谈及“全链条支持生物医药创新”，鼓舞医药人要领会近期中央经济工作会议“打造生物制造等若干战略性新兴产业”、“生命科学等未来产业新赛道”的指示，体现出中央把生物医药产业提升到前所未有的高度，寄予了极高的期望[4]。

形势固然可喜，但目前我国的医药研发管线偏同质化、“拥挤”在肿瘤等领域的热门靶点[5]，也是比较突出的现象。相比之下，罕见病药品的本土创新依然处在“蓄势”阶段，发展速度尚难满足广大罕见病患者的渴望。

目前国内已上市的罕见病药物，仍然以跨国药企引进、国内药企合作引进和药物仿制等为主，2018-2023年5月批准上市用于治疗第一批罕见病目录中的治疗药物只有2个为1类创新药，且均为国际制药公司以国际多中心临床试验设计申请获批[2]。

对此，我国发改委、卫健委、药监局等持续出台罕见病药物研发的支持政策，2021年以来尤为密集：在“十四五”生物经济、医药工业发展规划等宏观纲领中，提出对罕见病药物的研发激励、减税优惠等措施；在修订的《药品管理法实施条例(征求意见稿)》中，规定罕见病新药可享有不超过7年的市场独占期；药监局药审中心则对罕见疾病药物研发、临床研究、疾病自然史研究、去中心化临床试验等环节相继发布了更具体的指导原则。

中国罕见病联盟执行理事长李林康对政策环境的变化深有体会。中国罕见病联盟2018年由国家卫健委医政医管局同意成立，这一年也正值国家《第一批罕见病目录》发布。此后，李林康感受到，罕见病群体在党和国家的日益关心下，生存与诊疗现状正在发生质的改善，如脊髓性肌萎缩症（SMA）、法布雷病等群体，已实现“国内无药-药物引进上市-纳入医保”的药物可及路径，让跨国企业看到了通过市场形成投资闭环的可能；而鼓励研发的政策，如罕见病原研药物优先审评审批、可享市场独占期等规定，是对本土从事罕见病新药创制行为发出的一个积极的信号。

“2024年，我们对中国罕见病创新药的蓬勃发展应有更大信心。”李林康向“医学界”表示，在与国外罕见病组织、同道的交流中，近年来能感受到，他们会对中国的一些支持政策十分羡慕，国家对罕见病保障、药物研发的支持力度，一些方面在全球已从‘跟跑’向‘领跑’转变，“这要感谢党和政府的充分重视，作为从业者，更深刻感受到肩上的责任。”

而罕见病用药的本土创新研发，不仅能实现技术突破、让相应疾病的患者受益，更有助于产业环境、医疗保障体系的优化。李林康指出：“现在国内罕见病患者的用药，仍然以境外创新药、国内仿制药为主，如果没有构建从研发到上市的闭环制药体系，那么一款药品的真正成本，对决策者及市场来说，永远是不透明的，患者只能看到某款药很‘贵’，但在研发阶段究竟需要多少投入，大家都不知道，在定价等方面难免受制于人。”

例如，一提到罕见病“用药贵”、“天价药”，映入公众眼帘的常常是酶替代治疗药物，主要应用于溶酶体贮积症群体，涵盖戈谢病、庞贝病、法布雷病等。患者自出生起因缺失特定的酶，往往多器官受累，可危及生命。

华中科技大学同济医学院儿科学系主任、同济儿童医院院长罗小平教授向“医学界”指出，以戈谢病为例，酶替代疗法是标准治疗方法，可特异性地补充患者体内缺乏的酶，显著改善患者的内脏和血液学指标，缓解骨痛，维持正常发育，且越早治疗，效果越好。

但这类药物均定价不菲，年治疗费用逾百万元甚至更高，普通家庭难以负担。目前，全球有25款治疗相应疾病的酶替代疗法药物，我国尚无这方面的原研药，但从制药工艺与技术而言，本土医药产业已具备了基础的生产条件。那么以中国的环境，开发这样一款药物，究竟需要多大的投入？如何探求更合理的定价及保障方式？

回答这些问题，正是戈谢病本土治疗方案CAN103的最大意义。

10余年后，为同一个群体再出发

“研发CAN103，希望能够为中国罕见病生态的顶层设计‘量身打造’酶替代治疗药物开发平台，并印证怎样的回报，才能保证这一产业链持续、健康地发展，为罕见病创新本土药企面向包括国内的全球市场布局和发展探路。”薛群博士向“医学界”表示。

研发初心，还来自薛群博士与中国戈谢病群体近二十年的渊源。

1991年，世界上首款酶替代治疗获FDA批准上市，用于治疗戈谢病患者，全球生物制药技术掀开了新的一页。其第二代产品Cerezyme（通用名：Imiglucerase），也是首款进入中国的酶替代治疗药物，于2008年在国内上市，让中国戈谢病群体看到了生的曙光。

当时，负责开拓Cerezyme中国市场的，正是薛群博士。在多方努力下，继格列卫之后的全国第二个公益赠药项目诞生，戈谢病病友可以通过中华慈善总会向企业申请赠药，不过，赠药的名额有限，至今，“有药难及”仍是许多戈谢病患者尤其是成年患者的处境。

戈谢病病友会负责人王军向“医学界”介绍，目前戈谢病有两款酶替代治疗药物在国内上市，由于年治疗费用较高，且均未进入国家医保目录，根据此前的调研，仅有约两成病友能够足量用药，而且都是体重较轻的儿童患者，药费较低；约有四成的病友，从未用过任何药物。

最让王军忧虑的是，随着全国将统一各省医保待遇清单的推行，部分省市保障政策有可能调整，波及已用药的病友们。

不久前，戈谢病的另一款国产首仿药被纳入了最新国家医保目录，这是一种用于成年患者的神经酰胺类似物抑制剂，尚未落地进院。“病友们都很高兴，盼望着能有更多用药选择，大家也都在关注着国内酶替代药物CAN103的研发，经常有病友向我询问目前的进度、能否入组等，让酶替代治疗有本土药物可选。”王军告诉“医学界”。

10余年后，北海康成团队与包括药明生物在内的各合作单位又一次为中国戈谢病病友的药物可及而努力。研发过程并非一帆风顺，薛群博士向“医学界”列举了一些挑战。

“酶在体外有活性与在体内有活性是完全不同的概念。”他强调，要想让它起效，需要对糖原进行修饰，使其能够进入巨噬细胞，才能发挥作用，具体方案需要不断探索；从细胞培养到最后收获蛋白，需要约100天左右，相比其他细胞培养工艺，流程变得很长，不可控因素大为增多，容易失败，对生产工艺的要求也就更高；酶的检测方法、存放等也十分复杂。

在工作推进中，罕见病的特点常常会引发意想不到的问题。例如，常见病用药，各临床阶段有一定的间隔，而对罕见病患者来说，受病情影响，可能需要从1期临床不间断地用药到3期临床，又基于目前生物药异地生产政策的规定，对药品的成熟化生产工艺、产能供应提出了很高的要求，需要更具针对性地展开安排，生产方也希望政策层面未来能考虑罕见病药物生产的特殊性。

在层层突破后，这一药物的开发已有了实质性进展。临床研究与北京协和医院合作开展，2022年7月，完成1期临床首例患者给药；2023年1月，完成2期首例患者给药；10月，完成2期临床试验核心部分的患者入组。

根据此前研讨会公布的信息，基于前期的设计和研究终点，目前能够得到试验预期结论，同时有充分措施保护患者安全和利益。CAN103研发团队，有信心为病友们在2025年带来这款唯一的本土酶替代药物。

贯彻“以患者为中心”理念

在罕见病药物研发层面，“以患者为中心”的理念既是全球近年来的趋势，也是国内相关行业讨论的热点。国家药监局药审中心也多次出台文件，对罕见病患者如何参与药物研发、临床试验、自然史研究等进行指导，并于2023年末启动“CARE计划”——“以患者为中心进行罕见疾病药物研发”试点行动，鼓励患者全程参与药物研发的项目立项、临床试验启动、关键研究前、上市申请前、上市后研究等全部阶段。

“这需要政府部门、患者、行业组织、企业等各方增进信任与协作，共同提升能力与认知。”北京病痛挑战公益基金会创始人、副秘书长王奕鸥深耕患者组织工作10余年，向“医学界”分享了自己的的思考，“企业、医生不应仅仅将患者视作临床试验招募的对象，或仅限于改善患者参与试验的条件，在药物研发的筹备阶段、临床试验的设计阶段等全过程中，都应该重视患者参与。”

她同时强调，患者群体也要不断增强相关的知识储备，这实际上对患者组织提出了更高的要求。“在引导与管理患者高效参与药物研发的过程中，患者组织应承担起衔接各方的核心职能，收集患者需求，清晰项目目标，与患者沟通合理预期，表达患者合理诉求，而这首先需要患者组织自身在管理能力、疾病认知、科研素养等方面具备良好基础。”

推动一款创新药从无到有的诞生，患者组织还可以开展更多工作，王奕鸥特别提到了疾病自然史研究。疾病自然史是指在未做干预的情况下，疾病从发生到进展、预后、转归的全过程；预先设计的疾病自然史观察性研究，有助于识别疾病发展中敏感且重要的变化因素，从而在新药研发的各阶段发挥重要作用。而患者组织可以充分发挥深入联结社群的优势，提升自然史研究的广度、深度与有效性。

北海康成正积极推进多条自主创新产品管线的研发，探索与医院和患者一起开展针对性自然病史研究，邀请患者参与有效性指标的制定和验证；在临床试验中，从设计阶段就认真倾听患者、患者组织的意见，并为患者的诊疗、访视、检查解决困难，适度安排灵活的随访方案。

王军对CAN103研发过程中的参与有着深刻印象。在设定临床试验的入组标准时，戈谢病病友会在讨论中发现，招募条件是18岁以上且不能切除肝脏、脾脏的患者，但国内的现实是，因为早先很多患者无法用药，在青少年阶段就因病切除了肝脏或脾脏，导致符合条件的成年患者会非常少。

病友组织向设计方积极反馈了这一问题。后来王军发现，再进行入组招募时，年龄放宽到了12岁以上，“这样招募患者就更容易一些，能够保证临床试验的更顺利进行。”

薛群博士向“医学界”强调：“公司目前正在开展的4个临床项目共已入组超过200位受试者，他们背后是200多个家庭，参与的全过程，也是罕见病患者对我国罕见病医药事业的巨大贡献。我们彼此不仅是药物提供方和受试人群的关系，更是伙伴关系。”

构建良性生态，仍需系统发力

“打造罕见病医药创新良性生态圈”，是近些年罕见病医药产业热议的又一个关键话题。

以患者为中心，决策者、医院、科研机构、药企、行业组织等相关方，如何能形成正向合力，克服罕见病医药创新面临的一项项阻碍，推进本土药物创新，时刻考验着每一位从业者。

全国政协经济委员会副主任毕井泉对发展生物医药创新产业，多次公开谈到“六方面同向发力”，比较全面地论述了推动举措，包括增加基础投入、促进科技成果转化、改革创新药定价办法、完善药品审评审批制度、发挥医保作用、推进创新药入医院等。

其中，他强调生物医药产业发展必须落实专利保护和数据保护制度，并对创新药定价形成机制有着重剖析，指出新药研发难度大、周期长、投入多、失败率高，对这类高风险投资应当允许有高回报，“唯有如此，才能吸引科学家勇于源头创新，吸引投资者支持源头创新。”[4]

在第十五届健康中国论坛上，毕井泉对中办国办日前印发的《浦东新区综合改革试点实施方案（2023－2027年）》依照有关规定允许生物医药新产品参照国际同类药品定价，给予了高度评价，“是一个让业界充满希望、值得期待的改革方向。”[6]

在中国医药创新促进会秘书长冯岚看来，罕见病比常见病的创新药研发面临着更大压力，她向“医学界”表示，要吸引更多投向罕见病领域的支持力量，关键是给足预期，无论是研究者还是资方，面对罕见病药物研发的长周期、不确定性，难免会打退堂鼓，“这就需要可预见、有保障的未来，给到他们足够的信心。” 由于至今为止仍未有本土企业有全链条完成高值罕见病新药研创过程的案例，CAN103将为决策机构对于罕见病药物开发投入成本和定价之间的关系，以及市场预期提供重要依据。这涉及到人们常说的罕见病医药生态圈闭环。

冯岚指出，随着罕见病的政策环境不断改善，国家多部委从多个方向正在对罕见病医药产业的发展给予支持，基于这一趋势，期待能尽快推进专门性、系统性罕见病相关法律法规的出台，即业内热议的“罕见病立法”：一方面，可以汇总目前的支持措施，一方面对鼓励性、支持性规定进一步细化，从而给到患者、从业者、关注者更大的信心。

“有了系统的立法或统筹性政策，能让每一个人在面对罕见病时，清晰地预见到未来的应对路径。例如，让患者了解能够如何诊疗、用药、享受保障；让有志于研究罕见病的人士，了解能得到哪些支持；让罕见病医药企业，在税收减免等方面享有哪些可测算的收益等。”冯岚认为，专门性的法律法规，其政策支持程度与保障力度更为显著，对集聚更多力量，发展罕见病医药创新产业有决定性意义。

例如，从海外经验来看，“市场独占期”的规定对激励罕见病药物研发至关重要。我国《药品管理法实施条例(征求意见稿)》中，规定罕见病新药可享有不超过7年的市场独占期，那么，针对这一原则如有更多细则颁布，无疑能给到企业更充足的动力与研发信心。

薛群博士也不约而同地指出，作为企业，希望不断完善可预期的市场环境，包括准入、市场独占、支付保障等环节，都与药物研发是一体的制度设计，展望未来，“我们有信心为更多病友带来温暖。”

对如何提升本土的罕见病药物创新研发能力，冯岚认为，医、研、企等相关方之间仍需要继续加强交流、拓宽合作视野，医药企业既要多多关注科研动态，善于选择优秀科研成果进行转化，也要关注临床研究，“临床发现往往是药物创新的源头”。

在这方面，链接各方的枢纽型机构发挥着十分重要的作用。“药物研发不是空中楼阁，基础工作与体系建设必不可少。”李林康向“医学界”介绍，多年来，中国罕见病联盟积极建设罕见病综合云服务平台，扩大罕见病患者注册登记，为开展罕见病单病种自然史研究构建大数据基础，并已经为全国约5万名医生进行罕见病诊疗培训，通过举办行业会议、书籍编写等，推进患者、医生、药企等相关方的深入交流。

李林康指出，中国罕见病医药产业不仅有着巨大潜力，也意义非凡。纵观历史，罕见病领域在病因、诊疗方面的研究，一次次促成了现代医学、生物学技术的突破。酶替代疗法本身就是绝好的例证，上世纪八十年代针对戈谢病治疗方案的探索，让多种溶酶体贮积症的广大患者，都逐渐看到了可治疗的曙光，也让生物制剂药物的生产工艺日渐成熟。

不久前，中国罕见病联盟联合多方发布了“中国罕见病行动倡议2030”，在鼓励医药研发的方向上，倡议加强罕见病基础研究，建立医生、企业、投资者沟通平台和机制，设立研发专项，建立罕见病诊疗及信息化管理平台，促进信息共享与合作等。

随着国家第二批罕见病目录出台及更多支持政策的出台，在李林康看来，倡议正在迈进现实，但最重要的是各方积极行动，时不我待。

参考文献：

[1]俞颖慧, 廖云凤, 周斌. 我国罕见病药物合作情况简析[J]. 中国新药杂志，2023，32（17）： 1707-1711.

[2]杨哲萱, 李杨, 丁文侠. 中国罕见病药物研发政策及研发现状简析[J]. 药物评价研究，2023，46（10）：2076-2081.

[3]袁璐, 赵语涵. 中国创新药发展驶入“快车道”[N]. 北京日报，2023-9-12(2).

[4]王小波, 邓婕. 毕井泉：六方面“同向发力”　全链条支持生物医药创新[EB/OL]. 经济参考报：http://www.jjckb.cn/2023-12/25/c_1310757055.htm.

[5]季媛媛. 国产创新药企迎发展性“拐点”？[N]. 21世纪经济报道，2023-7-19(12).

[6]徐婷婷, 谭琪欣. 毕井泉：推进健康中国建设，需增加有关产业和领域投资[EB/OL]. 人民日报健康客户端：https://m.peopledailyhealth.com/articleDetailShare?articleId=31cfdb0bc6644a3bbebede9edc7502da.

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