国际头痛大会2023关键词：偏头痛的实践推荐与性别差异
*仅供医学专业人士阅读参考
刘恺鸣、肖哲曼教授解读IHC2023
国际头痛大会（IHC）是由国际头痛学会（IHS）组织举办的全球范围内的学术大会，每两年举行一次。2023年国际头痛大会（IHC2023）于9月17日在韩国首尔落下帷幕，是4年来首次在线下举办的IHC大会，也是20年来首次在亚洲举行的IHC大会。来自世界各国的122位头痛专家报告了前沿进展和临床实践经验，是头痛领域难得的学术盛宴。灵北医学部特邀来自浙江大学医学院附属第二医院的刘恺鸣教授和武汉大学人民医院的肖哲曼教授一起解读大会精彩报告。
图 IHS主会场讲座照片
IHS偏头痛治疗的实践推荐：即将问世
近年来，以降钙素基因相关肽（CGRP）通路为靶点开发的创新药物为头痛领域带来了新的治疗选择，但经济不够发达、药物可及性不佳的地区，只能利用现有的手段减轻患者的病痛。为此，IHS成立工作组，预计在年底发布《IHS 偏头痛治疗的实践推荐》，以指导全球范围内的偏头痛治疗。在IHC2023上，IHS主席Cristina Tassorelli教授介绍了实践推荐的目标与筹备情况，希望通过传播简易的内容促进疾病教育并影响政策制定。来自意大利的Francesca Puledda教授分享了实践推荐的方法学与关键问题。该实践推荐涵盖了偏头痛急性治疗和预防性治疗各16个常见问题，根据各地区的医疗资源给出最优版（Optimal）和基础版（Essential）两种推荐（表1），将成为全球范围内的偏头痛管理规范性文件。
表1. IHS实践推荐-预防性治疗内容示例：
Q5 如果一种抗CGRP单克隆抗体无效，转换为另一种单克隆抗体是否能获益？
最优版建议
基础版建议
如果一种抗CGRP单克隆抗体无效，我们建议在没有其他可用的偏头痛预防性药物的患者中，转换为另一种抗CGRP单克隆抗体。
不适用。
Q11 对于慢性偏头痛患者，建议使用哪种预防性药物？
最优版建议
基础版建议
对于慢性偏头痛患者，我们建议使用阿托吉泮、依瑞奈尤单抗、艾普奈珠单抗、瑞玛奈珠单抗、加卡奈珠单抗、A 型肉毒毒素或托吡酯。如果没有慢性偏头痛治疗有效的药物，也可考虑使用发作性偏头痛治疗有效的药物。
我们建议使用托吡酯、阿米替林、β受体阻滞剂、丙戊酸钠，这些药物在预防发作性偏头痛中已被证明有效。基于Q9提供的建议，可能需要联合使用两种药物。
刘恺鸣教授
“实践推荐”与“指南”是有一定区别的。指南的制定需要遵循严格的循证医学证据和推荐等级；而实践推荐会结合循证医学与真实世界，更注重于临床实践的应用。IHS实践推荐的发布也将会带动中国偏头痛领域的发展，但是也需要注意国内外偏头痛现状的差异，包括种族、先兆患者比例、药物可及性、药物过度使用情况等。因此我们在借鉴国际实践推荐的基础上也需要结合中国国情开展临床实践。
实践推荐可以解决指南没有覆盖到的一些领域：比如特殊人群的管理。例如急性治疗的Q12——孕妇和哺乳期的急性治疗，目前临床上非常棘手。在妊娠期，虽然女性在怀孕三个月以后，偏头痛发作次数会由于孕激素的上升而减少，但在妊娠期前三个月的发作概率相对较高，这正是胎儿发育的关键时期，任何药物都存在潜在的安全性问题，尤其曲坦类药物因收缩血管机制而使用受限，因此非常需要实践推荐的指导。在哺乳期，孕激素急剧下降，加之劳累，女性患者偏头痛高发，甚至很多女性偏头痛患者的第一次偏头痛发作是在哺乳期发生的。药物可能会通过乳汁进入到婴儿体内，存在安全性风险，目前推荐哺乳期患者使用非药物治疗以及无法进入乳汁的药物，需要实践推荐予以明确。
再比如预防性治疗Q13——儿童的预防性治疗。临床上有部分患儿仅使用非药物治疗无法达到满意的疗效，如果不采取合适治疗，放任偏头痛慢性化，将会对患儿产生终身影响。因此，儿童的预防性治疗也需要指导。
偏头痛的性别差异：目前我们了解多少？
偏头痛的性别差异广受临床关注，女性的患病风险比男性高 [1] ，男性终身患病率约10%，女性约22% [2-4] 。IHS特别讲座每两年颁发一次，授予在头痛研究和治疗领域取得杰出成就的IHS成员。今年的特别讲座由荷兰莱顿大学医学中心的Gisela Terwindt教授主讲《我们对头痛的性别差异了解多少》，强调为什么女性偏头痛患者需要特别关注，以及揭示头痛性别差异的原因。
01
月经期是最常报告的偏头痛诱因
偏头痛的发作由内在阈值和外部诱因共同影响。其中内在阈值的性别差异主要体现在女性与男性相比有更多的激素水平波动（比如月经期）；而外部诱因可能也存在性别差异。一项横断面研究显示女性报告偏头痛的触发因素比男性更为频繁，女性偏头痛患者最常报告的三个诱因是月经 (78%) 、压力 (77%) 和强光 (69%) ，而男性患者则为压力 (69%) 、强光 (63%) 和睡眠不足 (60%) [5]。
2/3的偏头痛女性患者会受到月经性偏头痛困扰。对于患有月经性偏头痛的女性来说，无先兆偏头痛发作主要发生在月经期间，这与雌激素、黄体酮和催产素水平的急剧下降有关。短期补充雌激素被认为是预防月经性偏头痛的有效方式[6]。目前关于月经期偏头痛激素的使用普遍形成的共识是：1. 一些短效的雌激素替代治疗可以抑制偏头痛的发作；2. 孕激素的补充可能对防止偏头痛的发作效果不佳；3. 催产素对于偏头痛的治疗还需要进一步的探索。
此外，Gisela Terwindt教授也指出，在偏头痛的预防性治疗方面，目前尚未看到针对女性性别特异性的治疗方法，尤其是针对月经性偏头痛的治疗。虽然口服避孕药或激素治疗通常被用于管理月经性偏头痛，但缺乏充分的科学证据来支持这些治疗方法的有效性。
肖哲曼教授
激素波动对于偏头痛的影响是非常复杂的，在女性的一生之中有三个偏头痛发作的高峰期都与激素水平波动相关：月经期、产前/产后、绝经期。这是女性和男性不同的偏头痛高发时期。性激素的使用目前还存在诸多待解决的问题，比如单药使用还是联合用药？低剂量的持续补充还是其他方式？今后还需要更多的临床试验给与我们答案。此外，我们需要额外关注女性患者的药物过度使用、偏头痛慢性化以及心脑血管病风险，雌激素替代治疗的使用需要更加慎重。
02
女性患者偏头痛的管理：症状更重、曲坦类治疗更需关注
与男性相比，女性偏头痛患者发作的持续时间更长且伴随症状也更多。一项丹麦人群研究显示，女性无先兆和有先兆偏头痛的患病率（3个月内）分别为11%和1.72%，均高于男性（3.59%和1.58%）。其中，无先兆偏头痛与月经期关联较大，而有先兆偏头痛与月经期关联较小。此外，女性偏头痛发作频率更高（1.22倍）、疼痛强度更强、单侧搏动性疼痛更多、体力活动后更易加重、伴随症状更多，占偏头痛疾病整体负担的79%[7-8]。
除了偏头痛疾病本身的性别差异，药物反应也同样存在性别差异。比如在一项关于曲坦类药物应答的荟萃分析中（图1），2小时头痛完全消失的比例没有性别差异，但男性头痛复发的风险（RR 0.64）和不良事件的风险（RR 0.82）比女性更低。药代动力学数据发现男性不良事件发生率较低的原因可能是因为药物暴露量较低。而女性较高的药物暴露并没有反映在疗效上，头痛复发率反而更高，这可能是因为女性激素波动导致头痛发作持续时间更长[9]。因此，需要给予服用曲坦类药物的女性患者更多的关注。
图1 曲坦类药物疗效和药代动力学的性别差异
肖哲曼教授
曲坦类药物的性别差异并不体现在药物疗效，而是体现在复发及副作用，因此可能是药代动力学而非基因差异在药物性别差异中起作用。对于正在使用曲坦类的女性患者来说，一定要足剂量使用，或使用长效的曲坦类药物，甚至联合长效的非甾体抗炎药来防止头痛复发，同时也应更加注意女性患者联合使用5-羟色胺再摄取抑制剂、β受体阻断剂、口服避孕药的药物相互作用。
除了急性用药，偏头痛的预防性用药也需要考虑女性患者的用药偏好。比如育龄期的女性需要谨慎使用丙戊酸；警惕托吡酯致畸的风险；注意增重副作用影响年轻女性偏头痛患者的服药依从性。
关于新型药物5-羟色胺1F受体激动剂及CGRP通路药物的性别差异，目前相关研究不多。但现有证据显示新型偏头痛治疗药物对月经期偏头痛和非月经期偏头痛都有效，因此女性患者也能从这些新型偏头痛治疗药物中获益。
03
关注女性患者的血管风险
除了临床表现和治疗差异，偏头痛的实验室指标和影像学指标也存在性别差异。比如女性的脂质代谢异常会比男性更加明显[10-11]。另外CAMERA-2研究显示，在女性偏头痛组，有112/145（77%）出现脑白质高信号（WMH），而女性对照组，只有33/55（60%）出现WMH（OR 2.1, P=0.04）。而在男性中，两组WMH无明显差异。WMH的原因目前尚不清楚，白质损害异常与偏头痛的亚型、发作频率、偏头痛是否活动、认知功能无关[12-13]。
对于女性偏头痛患者，需要特别注意卒中风险的评估。女性、小于50岁、有先兆、吸烟、口服避孕药等会增加卒中的风险。如果以上几条全部满足，那么卒中风险会增加34倍[14-20]（图2）。
肖哲曼教授
临床上需要尽量要求有先兆的年轻女性患者戒烟，评估使用口服避孕药的必要性，以减少不利组合产生的叠加效应。。
图2 偏头痛患者中风的相对风险
总结
IHS致力于在不同的地区、文化和实践中推进全球头痛医学的发展。下一届IHC将于2025年9月10-14日在巴西的圣保罗召开，期待与学术盛宴的再次重逢！
专家简介
刘恺鸣 教授
浙江大学医学院附属第二医院主任医师、博士研究生导师
浙大附属妇产科医院院长助理
中华医学会神经病学分会头痛协作组副组长
中国医师协会神经内科医师分会疼痛与感觉障碍专委会委员
中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会青年副主任委员
先后赴美国哈佛大学医学院、英国伦敦大学皇家自由医院学习
国家自然科学基金评审专家
第一/通讯作者TOP期刊（包括单篇IF>10，单篇他引>300高被引论文）SCI论文十余篇
主持国家自然科学基金、省部级自然基金5项
研发头痛诊疗的国家专利1项
专家简介
肖哲曼 教授
武汉大学人民医院教授、二级主任医师、博士生导师，科副主任
中华医学会神经病学分会头痛协作组副组长
中国医师协会神经内科医师分会疼痛与感觉障碍专委会委员
中国研究型医院学会神经科学分会常务委员
武汉市医学会神经病学分会委员兼头痛学组组长
主要研究方向：发作性疾病（头痛、癫痫）
以第一/通讯作者在Neurology, JNNP, J neurosci等期刊发表SCI论文30余篇，主持国自然3项
《中华神经科杂志》通讯编委，国家自然科学基金评审专家
参考文献：
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