《科技》渐冻症治疗 中研院指引新线索

渐冻症病患因脊髓、脑干或大脑运动皮质区运动神经元的退化，造成全身肌肉渐进性萎缩与僵直。额颞叶失智症患者则因额颞叶神经元退化，特别在语言和社交行为上渐露病征，如行为异常、语言障碍等。

陈韵如长期深耕与蛋白质错误折叠相关的神经退化性疾病研究。她表示，尽管此二疾病的临床表现不同，却共享相当多病理特征和基因变异。临床数据显示，逾90%渐冻症以及约70%额颞叶失智症患者属偶发型，不易分析与致病机转有着密切关连性的基因变异来源。「然而，家族性遗传患者最常见的基因突变，皆来自C9ORF72基因中，DNA重复扩增GGGGCC(G4C2)序列的突变。」

研究团队首先以人工化学合成方法，制作出不同重复序列的poly-GR/-PR蛋白质。实验证实，重复超过25-30次的poly-GR会降低神经细胞存活率，也会破坏细胞膜和核膜。本研究更首次发现，借由与核(艸甘)酸的交互作用，其将使细胞内重要核(艸甘)酸机制如DNA复制、转录和蛋白质转译等皆无法运作。团队另以细胞表达poly-GR/-PR进行实验，亦获相同结果，此致病机制首次获得验证。研究结果提供了存在于病患中G4C2重复次数的病理机制。

研究团队进一步与国家同步幅射研究中心(National Synchrotron Radiation Research Center, NSRRC)郑有舜研究员团队合作，利用先进TPS13A生物结构小角X光散射(SAXS)光束线，结合分子模拟，发现poly-GR蛋白质重复次数超过25-30次，才能形成软螺旋的结构特征。螺旋结构会破坏细胞膜，由此可证实特定长度的poly-GR才具有穿膜及细胞毒性。

由于神经细胞无法再生，提高细胞存活率是一种治疗方向。研究团队自基因体研究中心洪上程特聘研究员建置的硫酸乙醯肝素分子库，筛选出一个硫酸双糖分子(Sucrose Octasulfate, SOS)，并作用于神经母瘤细胞、渐冻症病人多功能干细胞分化的运动神经细胞，成功减缓由poly-GR/-PR所引发的神经毒性。

此外，再于果蝇和小鼠实验中，发现硫酸双糖分子确可改善运动行为，验证硫酸双糖类的化合物可中和poly-GR/-PR毒性，为未来的渐冻症及额颞叶失智症治疗策略提供新方向。