类风湿关节炎靶向治疗新药III期多中心临床研究成果新鲜出炉

近日，中国北京大学人民医院栗占国教授团队在国际权威医学期刊《Lancet》子刊发表了一项关于吡西替尼治疗类风湿关节炎的亚洲地区多中心研究成果。

这项研究题目为“Peficitinib in Asian patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (CSDMARDs): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial”， 通过一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，发现口服吡西替尼（Peficitinib）在亚洲类风湿关节炎治疗中疗效显著，能够有效抑制炎症反应并明显改善患者的症状及病情活动指标。

疾病现状——不规律治疗导致残疾

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、系统性、炎症性的全身自身免疫性疫病，还可引起心、肺、肾等多种内脏器官的损伤，常被称为“不死的癌症”。在中国，类风湿关节炎的患病人群在450-500万左右，其发病原因尚未完全明确，而且病程较长，致残率高，是一种治疗难度较高的免疫性疾病。且由于患者的就诊和治疗率偏低，很多患者错过了早期治疗的时间。

北大人民医院栗占国教授牵头的一项调查发现，只有44%的中国类风关节炎患者得到比较规范的治疗，而近一半多的患者没有得到规范化治疗。栗教授指出：我国的类风关诊治现状，从整体上来讲并不乐观。因患者群体很大，而大部分患者并没有得到很好的诊断与治疗，三年内就会有超过75%的患者致残，这种现状很值得关注。

治疗难点——抑制“自残”效果不佳

类风湿关节炎主要病变为关节的滑膜组织，炎症和自身免疫过程的变化是RA患者滑膜炎症和局部软骨破坏的主要原因。

这是因患者自身起保护作用的免疫系统，可能错误地将自身关节组织识别为外来“威胁物”，对其进行“自残式”的攻击，从而引发关节附近一系列的炎症反应。这种炎症反应会导致关节部位的疼痛肿胀或僵硬，手、足、肘，膝等关节均为易累积部位。如果病情得不到有效的控制，会出现骨质损害，进而发展为关节变形，最终失去功能导致残疾。此外，类风湿关节炎还会影响到全身多系统、多脏器，比如出现类风湿结节、肺间质病变、肾损害、神经系统病变、血液系统病变等。这些并发症会进一步加重患者的病情，增加治疗难度。

目前，类风湿关节炎还是一种难以根治的疾病，但可以通过药物治疗、一般治疗和功能锻炼等方式来控制病情，减轻症状，预防关节破坏和残疾。其中，药物治疗是缓解症状和控制病情的重要手段，包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等。

csDMARDs（传统合成改善病情抗风湿药）在治疗类风湿关节炎中起到一定疗效，其作用机理主要是通过对免疫细胞的抑制，间接控制关节等组织的炎症。常用的csDMARDs包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹及艾拉莫德等。这些药物通常在类风湿关节炎的早期阶段使用，以控制炎症和疼痛，并防止关节损伤和残疾的发生。

研究显示，亚洲地区的类风湿关节炎治疗中，csDMARDs仍是主要用药，但因其起效较慢、需要长期使用、有不良反应，且患者临床缓解率整体较低，无法有效地控制病情进展。因此，亟需新型有效的抗风湿药物，来填补这一治疗上的欠缺。

亟待新药——找寻“自残”的克星

JAK抑制剂——吡西替尼（Peficitinib）是一种靶向药，在类风湿关节炎的炎症反应中，JAK酶与在类风湿关节炎发病中起关键作用的细胞因子（如IL-6、IL-10和IFN-γ等）结合后激活，引起一系列的信号转导反应，加之功能广泛的JAK-STAT信号通路“助力”，最终导致炎症细胞的活化和炎症反应的增强（即诱导基因激活并促进炎症过程）。

因此，通过抑制JAK酶的活性来治疗类风湿关节炎是一种可行的靶点治疗方法，通过抑制JAK酶的活性可以阻断JAK酶与细胞因子的结合，从而抑制炎症反应和免疫调节，缓解类风湿关节炎的症状并延缓病情的进展。

在前期的亚洲和多国研究中，已经证明了吡西替尼有较好的疗效和安全性，但其有效性和安全性尚未得到证实。

临床愿景——“完全缓解”可望可及

基于吡西替尼“新药”的身份，它的真实效果如何？还需要进一步的研究和证实JAK酶与类风湿关节炎之间的具体关系、副作用以及如何更有效地利用JAK抑制剂来治疗该疾病。

这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，筛选来自中国大陆、韩国和台湾的42个中心注册的385名RA患者，其中345名来自中国大陆，15名来自韩国，25名来自台湾，均是对MTX（甲氨蝶呤）治疗效果不佳的。

这些对甲氨蝶呤疗效不佳或不耐受的患者被随机平行分成三组，分别接受研究用药，其中两组均口服吡西替尼，仅剂量不同，而第三组（对照组）则继续采用原有治疗，最后一起在治疗第24周时，用专业数据（ACR20、ACR50、ACR70应答率及达到DAS28-CRP缓解和低疾病活动度的比例等）来检验用药效果。

研究表明，口服吡西替尼的两组患者，RA症状的改善明显优于对照组，且在继续坚持到研究最后（52周）时，更是进一步的改善。

此外，吡西替尼还显示了较好的安全性，与治疗相关不良事件的程度均为轻度，且低于第三组，并未发生死亡病例。除了出现数例带状疱疹的患者，并未报告血栓栓塞、严重感染、胃肠穿孔或恶性肿瘤的事件发生。

该研究的结果在《Lancet Regional Health（WP）》杂志上发表。北京大学人民医院风湿免疫科杨月、李敬扬为本文的共同第一作者，栗占国、魏正宗为共同通讯作者。

类风湿关节炎的治疗，正在经历诊治理念和新药研究齐头并进的局面。栗占国教授表示，大多数RA患者是完全可以缓解的，在坚持持续缓解治疗（PRINT）方案的前提下，必须通过积极的治疗和管理，是可以有效地控制病情、减轻症状、预防残疾，提高生活质量的。

采写：健康报特约记者、北京大学人民医院宣传中心 钟艳宇