惊！突变型 p53 蛋白竟能让其他蛋白致癌

巴西里约热内卢联邦大学（UFRJ）和国家结构生物学与生物成像科学技术研究所（INBEB）的一项研究揭示了一个关键机制

由杰尔森·利马·席尔瓦博士领导的这项研究，为许多癌症发生和发展中起关键作用的一个过程提供了新的见解。研究结果最近发表在《通讯化学》上。

p53 是人体抗癌防御的核心，负责调节细胞周期，还能在受损细胞恶变前触发其死亡。然而，在超过 50%的肿瘤里，p53 的突变破坏了它的保护作用，使其变成了癌症的驱动因素。在这项研究中，研究小组证明，突变的 p53 不但失去了自身的肿瘤抑制能力，而且还具备了破坏包括 p63 和 p73 在内的其他抗肿瘤蛋白质的能力。

借助一种被称作异常相变的机制，突变型 p53 诱导 p63 和 p73 发生淀粉样聚集，形成被称为淀粉样结构的有害蛋白质团块。这些聚集体促使这些蛋白质发生致癌性转化，导致肿瘤不受控制地生长。这项研究还表明，其他蛋白质可能受到类似的影响，尽管还需要进一步的研究来确定它们。

这些发现为某些肿瘤为何如此具有侵袭性这一现象提供了关键的新见解。它们还为开发能够破坏或逆转由突变型 p53 引起的有害相互作用的靶向癌症治疗方法开辟出途径。

席尔瓦博士表示：“这一发现或许是设计针对侵袭性癌症治疗方案的关键所在，像胶质母细胞瘤这类癌症，其中突变型 p53 发挥着主导作用。”

该团队借助先进的生物物理技术和荧光显微镜，对三种特定的 p53 突变展开了研究：常见于胶质母细胞瘤的 M237I；在肝癌中普遍存在的 R249S；以及与乳腺癌相关的 R248Q。

他们发现，这些突变中的每一种不但改变了 p53 的行为，而且还促使 p63 和 p73 形成淀粉样结构，进一步推动了癌症的进展。

“虽然正常的 p53 可以形成功能性生物分子凝聚物，”席尔瓦解释说，“但这些突变体显著加快了向固态、类淀粉样状态的转变。这种转变通过类似朊病毒的机制发挥作用，将 p63 和 p73 凝聚物转化为聚集体。这个过程对于理解 p53 突变是如何导致癌症发展的可能至关重要。”

令人兴奋的是，该项研究还表明，肝素，一种广泛使用的抗凝血剂，可以抑制这些有害聚集体的形成。这为预防或逆转突变型 p53 增强恶性肿瘤的作用提供了一种潜在的治疗途径。

“这一发现为从根本上靶向治疗癌症开辟了新的领域，其方式是通过干预 p53、p63 和 p73 的相变及聚集，”席尔瓦博士补充说。