每年花20万延缓母亲的老年痴呆，值吗｜医氪

文｜胡香赟

编辑｜海若镜

失控，往往是突然出现的，即便之前一些小事已有征兆。

张黎母亲开始有头昏、记性差等症状时，被当做了轻度脑梗，“以为不算严重”。但有一天，母亲在购物软件上兑换优惠券失败，突然“变得很狂躁，觉得自己什么都不会”，紧接着她忘掉了自己和家人的名字、房间的布局。直到她的方位感和安全感全部消失，张黎才被医生告知，这就是阿尔兹海默症（AD），也就是常说的“老年痴呆”。

临床上，此时是很多阿尔兹海默症患者、家属求医问诊的起点。但从疾病进展来看，在这个阶段，多数患者已到了“积重难返”的中、重度阶段，药物治疗很难起效。

直到近期，两款针对早期阿尔兹海默症患者的治疗药物取得进展：7月上旬，礼来的Aβ靶向新药Donanemab获批在美国上市，成为FDA全面批准的第二款AD治疗药物；目前，该产品也已被中国国家药监局纳入优先审评品种名单。另一款来自渤健/卫材的同类型AD药获批更早，近期已在中国投入临床使用。

医疗界振奋于阿尔兹海默症终于从过去的对症治疗干预，向“精准靶向治疗时代”迈进。对于张黎等病友家属来说，过去看着家人“在治疗中仍每况愈下”的痛苦，或许能得到些许宽慰。

即便这两款新药价格不菲，年治疗费用都在20万元人民币上下，且医保尚无法报销。但这段时间，张黎所在的病友群中关于新药的讨论持续不断：谁用到了、在哪里用、用了之后怎么样？承受着巨大照护压力的人们，在为家人和自己寻找着希望。

当治疗窗口被打开，这些新药将如何搅动AD治疗市场？

早期阿尔兹海默症患者，有救了

先于Donanemab，6月底时，Lecanemab（仑卡奈单抗）已开始在中国使用。三期临床试验中，相较于未用药的对照组，使用Lecanemab的患者认知水平和生活功能下降速度减缓了27%。

36氪从多家已上架，或即将引进Lecanemab的医疗机构处了解到，患者对尝试新药的期待相对强烈。上海冬雷脑科医院神经内科医生薛战尤还提到，有时一下午“就能接到很多位患者的用药咨询”。

而本次获批的Donanemab，在延缓患者认知水平下降的速度方面，取得了更好的临床数据，达到35%；此外，患者疾病进展至下一阶段的风险降低了39%。

一个有趣的插曲是，在最终的上市审评会阶段，FDA的顾问们直接为其投出了“11:0”的全员赞成表决。据外媒报道，这些专家们其实“没有过多关注Donanemab的药效，因为他们一致认为数据足够令人信服”，更多的讨论其实都在围绕药物究竟对谁有效，以及应如何应用而进行。

监管部门的关注点之所以在此，是因为两款药物都针对早期患者。而这在阿尔兹海默症治疗领域，曾是一个“无人之境”。

从原理上讲，它们沿用的都是Aβ类淀粉样蛋白级联假说的开发思路，这是“当前最受学界认可的主流阿尔兹海默症致病原因”。其认为，一种名为Aβ（胞外淀粉样蛋白β）的蛋白沉积形成的粉样斑块会引发Tau蛋白过度磷酸化等反应，导致神经元受损，继而痴呆。

因此，阻止Aβ沉积就成为一种“可靠的对因治疗方式”，相应靶向Aβ疾病修饰药物的突出优势也在于，可以从更早期开始干预阿尔兹海默症的发展。

结合Aβ生物标志物检测结果和临床症状的不同，阿尔兹海默症被划分为临床前AD、轻度认知损害和痴呆（轻、中、重）三种不同的阶段，对应持续状态一般为1-3年、2-10年和8-12年。

及至目前，多数阿尔兹海默症患者被正式确诊往往是在中后期。“这时认知已经被不可逆地损伤了，拯救的意义并不大。”张黎直言。患者家属之外，药企研发人员的身份，也让他更直观地看到靶向药带给阿尔兹海默症治疗领域的意义。

36氪了解到，传统的阿尔兹海默症治疗药物以美金刚、甘露特钠胶囊（GV-971）等胆碱酯酶抑制剂为主，多面向中、重度患者，普遍存在疗效不足的问题。能“在短期内对症治疗”，但难以针对明确病因机制延缓疾病进程，且“患者对药物的反应往往不同，比如有些表现为记忆力衰退略有缓解，有些只是没有加重”，薛战尤解释。

“阿尔兹海默治疗的目标应该是在正常的生命周期里，延缓早期患者进入中、重度疾病阶段，比如原本早期发展至中度是5年，现在吃药后这一时间段会进一步延长，而Lecanemab和Donanemab这两款靶向药正是通过清除Aβ实现这一点的。”

因此，在业界看来，哪怕这些靶向药无法停止疾病进展，但一定程度上的病程延缓，“已经是一个很好的趋势”。

但站在患者的立场上，新药仍然存在不确定性。截至目前，沿用Aβ级联假说而获批的药物总共只有三款，拿下全面批准的只有Lecanemab和Donanemab两个，且“由于问世不久，随访数据并不多”；在安全性上，Aβ抗体也普遍存在一定的淀粉样蛋白相关脑水肿、脑出血的风险。

那么，面对这样一种相对更好，但仍不完美的阿尔兹海默症治疗药物，患者的买单意愿究竟如何？

用20万延缓病程，而非治愈

先于疗效，靶向药带给阿尔兹海默症患者群体更直接的体验其实在于：贵。

Donanemab获批后，礼来同步披露了的价格：规格350mg的产品一支定价695.65美元，按照每4周用一次药，前三次750mg、随后1400mg的使用剂量计算，年费约为3.2万美元，约合23万人民币。

而Lecanemab在美国和中国市场的治疗年费分别为2.65万美元和18万人民币。

在一些药企人士看来，这些定价已经“堪称业界良心”。但在“买单”环节，昂贵的靶向新药是否真的能成为首选，仍然要打个问号。

相比于近期新上市的这些靶向药，传统阿尔兹海默症治疗药物的价格要低得多。在国内，早期时，相关药物的月费一般在1000多元，一年药费大概在1万元出头。2019年年底，绿谷制药GV-971作为一款“新药”在中国上市时，月费为3580元，仅仅贵了一倍多的价格，就曾引起强烈争议。

在国外，Aβ靶向药的“问世”时间相对更长，相关销售数据也能在一定程度上说明这个问题。

2023年年初，Lecanemab就已经在海外市场开卖，首年销售战绩仅有1000万美元。尽管2024年的放量开始增速，一季度销售额已突破1900万美元，但距离卫材做出的“2030年70亿美元”预期仍然很远。且Donanemab获批后，两款产品或构成直接竞争关系，“重磅炸弹”的表现仍无定数。

而2021年，最早一款上市的Aβ药物Aduhelm，治疗年费高达一年5.6万美元，加之疗效上的争议，美国医保曾公开表示拒绝为其买单。2021和2022两年的销售额总计也没能突破1000万美元。今年年初，渤健重新规划其在AD领域的布局时，这款产品已经成为“弃子”，相关权益也被退还给了合作的瑞士企业Neurimmune。

昂贵的阿尔兹海默症药物卖不好。这笔经济账的本质矛盾在于，无法治愈的前提下，用每年20万人民币换来一个既定的失败结局是否值得。

6月底，渤健的特效药上架后，上海、浙江等地医院开始为阿尔兹海默症早期患者进行注射治疗。在社交媒体上，该话题一度冲上热搜，不少网友称之为“救命药”，期待能“挽留住老人们的记忆”。

尽管部分人认为“一年18万也值”，但“失能状态不是不来，只是晚来”的担忧，放大了犹豫情绪；张黎也提到，在一些家属群的反馈中，病友们最期盼的结果“仍然是治愈”。

如果只是延缓，而非治愈，就意味着每年用药费用都在18万元。除此之外，阿尔兹海默症照护负担极重，“作为神经退行性疾病，阿尔兹海默症患者的各类系统也会出现功能衰退，如不会吞咽、忘记冷暖，肌肉可能会忘记该如何完成自发性工作，至少需要1-2个人全职轮流照顾。”张黎解释。

2023年中国脑健康大会上披露的相关数据称，如果按照1000万的患者规模计算，中国每年的AD经济负担达到1.6万亿元。

沉重的经济负担面前，药企也在寻求一定解法。礼来方面称，不同于先前两款需要持续用药的Aβ产品，Donanemab“显著降低淀粉样斑块水平”，18个月治疗后的平均降低比例为84%。停止服用后，患者淀粉样蛋白的“再积累速度很慢”。

这使其成为“首个有证据支持在淀粉样斑块被清除后，可以停止治疗的Aβ产品”。最直接的结果就是：减少用药次数、降低成本，带动治疗费用下降。

不过，FDA的审评员们也提到，这种临床试验设计虽然创新，但数据有限的情况下，淀粉样蛋白究竟要减少到什么程度，医生才能判断停药，以及医生应通过什么方法来判断停药 ，都还“存在很大的不确定性”。

另有药企人士表示，归根结底，淀粉样蛋白究竟是导致阿尔兹海默症的直接原因，还是其中一种作用机制，仍未确定。因此，如果如今只能做到延缓认知功能下降，那么其他药物或非药物治疗手段的开发仍然十分必要。

广阔蓝海，期待一款“神药”

在医药领域，阿尔兹海默症曾是公认的“研发黑洞”。按照美国药物生产与研发协会统计的数据，仅在2000-2017年间，全球范围内阿尔兹海默症药物研发的总投入就超过6000亿美元；失败临床管线超过300种，比例高达99.6%。

如今，新的成药思路虽被跑通，但现有产品并不完美，患者治愈诉求强烈。综合因素下，后来者涌入阿尔兹海默症“黄金市场”的动力愈发强烈。

据公开数据，仅仅是全球阿尔兹海默症药物市场的规模，在2025年时就有望突破300亿美元。

前述药企人士提到，2021年Aduhelm上市后，相关研究就已经在呈现日新月异的变化，“你让我每3个月出去再看一次，都会觉得不一样”。按照美国clinicaltrials.gov网站，截止今年年初，针对AD预防、轻度认知障碍及痴呆阶段的注册临床试验就超过160项，覆盖127款药物；仅在2023年一年间，AD相关临床试验新增项目就有35个。

自Aduhelm开始，阿尔兹海默症已逐渐走出技术沉默周期。“从一开始，Aβ药物的临床试验怎么设计、识别和结合Aβ斑块的表位有怎样的差异等问题都是未知数。到现在，实现早期阶段延缓疾病进程的结果，已经是非常大的进步。”

一方面，新靶点、病理机制的探索，比如tau蛋白、神经炎症，以及多靶点治疗等方式正不断跑出新成果。比如礼来自己在探索的Donanemab“进阶版”Remternetug，靶向的是一种名为N3pG的淀粉样蛋白亚型，或能实现皮下给药，目前已推进至三期临床试验。

在国内，从事阿尔兹海默症研究的企业也不少。据医药魔方数据，截止2023年年底，中国药企布局2个及以上AD研发管线的企业、科研机构已接近40家，包括恒瑞医药（Aβ单抗）、先声药业（QPCT小分子）、通化金马（琥珀八氢氨吖啶小分子）等。

在一些热门靶点的探索上，比如被视为阿尔兹海默症潜力治疗靶点的GLP-1，中国企业中进展快者，如石药集团/天境生物的GLP-1 Fc融合蛋白TG103、质肽生物的GLP-1受体激动剂ZT002，均已获得临床试验默示许可。

另一方面，药物研究也在为CXO、诊断工具、保险支付等上下游产业链带来新的机会。

一个最突出的例子在于诊断。阿尔兹海默症的就诊率很低，直到2019年，国内70%以上的AD患者从未因痴呆症就诊过。这方面，针对生物标志物研究的深入正起到关键作用。比如相较传统的PET和脑脊液生物标志物检测（CSF），血浆生物标志物的使用就具有侵入性小、成本效益等优势，已有产品在欧、美地区已获批使用，或取得相关突破性设备认证；不过，国内目前尚无相关产品获批。

在阿尔兹海默症的治疗上，探索主题长存，市场永远期待一款更好的药出现。只是，期待那款药，能出现得更快一点、更早一点。