免疫恶疾出现治疗曙光 科学家：辨识出导致狼疮的基因

难治的免疫疾病现曙光！科学家们新辨识出了导致狼疮的基因，有望提供更好的治疗方法。(示意图/Shutterstock)

在年纪轻轻时，加布里埃拉就体验过痛苦的关节炎以及疲劳，而这是她自己的免疫系统转来对付她的。这位年轻的西班牙病患在仅有 7 岁时，就被诊断出患有严重狼疮时（lupus），送来时全身血压极高，且有心脏瓣膜症。

●难以治疗的疾病

而现在，加布里埃拉的基因组可能揭开了一项重要线索，会导致这种可能致命、无法治愈、影响全球约 500 万人的疾病。

狼疮症状在病人之间，甚至病人体内都差异很大，因为免疫系统可能开始攻击身体的任何部位。这让诊断出狼疮变得具有挑战性。症状可能包括了不同程度的皮疹、发烧、疲劳、关节疼痛、贫血、以及肾脏及其他器官问题。

澳洲国立大学（Australian National University，ANU）的免疫学家卡萝拉·维纽萨教授（Carola Vinuesa）说：「要找到对狼疮有效的疗法是很巨大的挑战。目前的疗法主要是免疫抑制因子，其运作方式是降低免疫系统来减轻症状。」

但是，抑制免疫系统会带来各种可能使人衰弱的副作用。ANU 的免疫学家格兰特·布朗博士（Grant Brown）说：「加布里埃拉是个有趣的案例，这是因为她很早期就诊断出了狼疮。这意味着很有可能，在她狼疮的发展上，有较多基因贡献的可能性。」

●基因出问题

布朗博士与他的同事在加布里埃拉的 X 染色体中，辨识出了一个有问题的基因 TLR7。这可能可以解释说，为何这种疾病影响的女性是男性的 9 倍。

维纽萨教授解释说：「这表示，具有过度活跃的 TLR7 基因的女性，可能会有两个能够运作的基因复本，因此可能使伤害加倍；但是，男性只有可能在他们唯一一个 X 染色体上，获得一个问题基因复本。」

当基因出问题时，这通常是指说，它们或是它们用来编码的事物崩解，而再也无法达成它们的目的。然而，在一些疯狂的巧合下，一个基因突变可能会让该基因或其产物，开始进行某些太好的事情、或是进行某些完全崭新的事情。被称作是功能获得型突变（gain-of-function mutation），它真的可以在我们调节良好的生物回路中造成破坏。

TLR7 基因替一种蛋白质编码，此蛋白质应该在病毒 RNA 周围徘徊，并借由与特定组态或浓度下的鸟苷（guanosine）结合来侦测它。接着，会呼叫免疫细胞骑兵团来处理入侵者。

但是，加布里埃拉突变过的 TLR7 所增加的能力，变得对鸟苷太过敏感，所以它会与更小的 RNA 相关分子做结合、或是与通常会结合分子的组态不同的分子做结合。这个，透过细胞讯息传导的回路，导致了免疫系统 B 细胞的聚集，而这些反叛的细胞紧接着就攻击了加布里埃拉的组织。

●实验确认

为了证实 TLR7 基因突变真的造成了狼疮，研究团队将此基因进行基因工程，并植入老鼠当中，而老鼠发展出了像狼疮的症状。现在已经是青少年的加布里埃拉将这只新老鼠模型命名为「kika」。更多在 kika 老鼠中的测试让研究团队能够了解有问题的免疫细胞召唤回路。

布朗博士与他的团队在研究中写到：「这些结果指出，过于敏感的 TLR7 讯息传导，使借由其表面 B 细胞受体与自体抗原结合的 B 细胞得以存活下来。」

过去在老鼠中的研究显示说，重复的 TLR7 增加了自体免疫，而将其删除会避免、或是修复患有狼疮的老鼠的基因。然而目前，在这个基因中的突变也只有在其他两位狼疮病人中发现。这暗示说，TLR7 所开始的 B 细胞讯息传导回路的不同部份，可能在患有狼疮的其他人中造成了问题。

中澳个体化免疫学中心（China-Australia Centre of Personalised Immunology，CACPI）的共同主任沈南（Nan Shen，音译）解释说：「虽然，患有狼疮且在 TLR7 上有变异的人数可能很小，但我们确实知道，许多病人的 TLR7 路径上具有过度活跃的迹象。借由确认基因突变与该疾病之间的因果关系，我们可以开始寻找更为有效的疗法。」

●找寻解药

研究人员们正与制药公司合作，来探索针对该错误基因、及其所编码蛋白质的疗法。维纽萨教授说：「还有其他系统系的自体免疫疾病，像是类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）与皮肌炎（dermatomyositis），也与狼疮属于同一大家族。TLR7 在这些情况下也可能扮演了重要角色。」

加布里埃拉说：「我希望这项发现可以给患有狼疮的人们希望，并且让他们感受到，在这场战斗中，他们并不是独自一人。但愿，这项研究可以持续下去，并在最终得出一个特定的疗法，可以造福许多遭受狼疮这种疾病折磨的许多勇士。」