搶快狂賀「人類勝利」？疫苗捷報的救命硬拚...還能出什麼問題
「我们即将迎来人类史上最速疫苗研发纪录、开启传染病防治的新篇章？」做为疫苗开发的领先者，Pfizer与Moderna的成果数据会不会太乐观？之中还有许多试验过程、最终审核等关卡必须一一检验。 图／美联社
全球迎来第三波高涨的疫情，在疫苗方面先前已有BioNTech和辉瑞（Pfizer）从7月开始的BNT162b2疫苗临床试验，不让他们专美于前，和Pfizer/BioNTech采取同样核酸策略，需要注射两剂疫苗达到保护效果的Moderna疫苗（mRNA-1273），在11月16日也公布自家成果。即使距离整个临床试验收尾还有几个礼拜，就美国国家过敏和传染病研究所 （NIAID） 主任佛奇（Anthony Fauci）和其他疫苗专家的了解，乐观的数据指出：我们即将迎来人类史上最速疫苗研发纪录，同时能开启传染病防治的新篇章。
BioNTech和Pfizer的资料显示，他们第三期试验中的疫苗有90%的保护效果，远超过FDA和WHO预设的放行标准50%。Moderna方面即使第二期试验仍在进行中，和Pfizer/BioNTech同样在7月27日宣布第三期试验开始，然后在11月中释出其疫苗有94.5%的保护效果。这两份公司都不寻常地将仍在进行中的试验结果流出，也透露在动物试验卡关多年的mRNA核酸疫苗在人体也能作用。
但做为疫苗开发的领先者，Pfizer与Moderna的成果数据会不会太乐观？之中还有许多试验过程、最终审核等关卡必须一一检验。
做为疫苗开发的领先者，Pfizer与Moderna的成果数据会不会太乐观？之中还有许多试验过程、最终审核等关卡必须一一检验。图为示意图。 图／法新社
Pfizer/BioNTech本次的实验设计是招募4万3,538人，将其分作施打测试疫苗的实验组和施打安慰剂（无作用试剂例如食盐水）的控制组。根据试验流程，受试者总共需要间隔三周、接种两剂疫苗，并在两组受试者没有显著感染风险差异下，在第二剂施打后一周开始追踪谁感染了新冠病毒。到11月9日新闻稿出炉时，两组总共94人感染，而整个试验要等到两组总共164人感染才算完成。
Moderna临床一期结果显示，其疫苗对于高龄接种者也有新冠病毒的免疫力，三期选择3万名美国受试者进行试验。不同于Pfizer/BioNTech没有具体报告受试者的症状，Moderna的报告指出，接受mRNA-1273接种的受试者里面出现5名感染者，但都没有严重症状；而控制组内有11名重症外加79名轻症病患，暗示接种疫苗可以有效降低新冠病毒的负面影响。
另一个差异是Moderna的受试者中有3分之1是年纪超过65岁和有较高感染风险的年轻人。虽然Moderna的说法是效果一致，但目前并没有数据验证是否在这3分之1的受试者中疫苗保护力较弱。只是当下并没有安全性上的顾虑，我们能较为放心地等待完整数据发布。
Moderna的报告指出，接受mRNA-1273接种的受试者里面出现5名感染者，但都没有严重症状。图为Moderna的临床试验与志愿受试者。 图／法新社
即使Pfizer当初没有接受美国政府的曲速计划，仅透过BioNTech用德国政府挹注的经费开发，目前已经与美国政府达成协议，在流程顺畅下，预计于12月提供美国1亿剂疫苗，也期望在2021年底达到全球13亿剂量的供应。Monderna虽然起初因为与瑞士制造商Lonza达成一年10亿产量的协议，Moderna认为2021年初就可供应5亿支，但9月又说要到2021年中才有可能大量供应；在最新成果公布的这天，Moderna又表示年底前可在美国境内供应2,000万剂。
▌药厂临床试验的过度美化？
Pfizer/BioNTech报导中的90%保护效果可能因为更多试验者结果出炉而有所变动，但最终数值也不出此范围。加州大学旧金山分校负责此试验病人安全研究的Robert Wachter教授，认为应该会在87%附近，因为距离收案大概只剩几周的时间，以目前的进展来看，未来新增的数据难以大幅影响现在的结果。
虽然当日席卷新闻媒体版面，未能有第一手消息的科学家仍希望看到完整实验数据。目前并没有进一步资料显示Pfizer/BioNTech这94感染者是在实验组还是控制组，也没有显示是分布在哪些接种群组（健康还是高风险族群），但Robert Wachter猜测约有9位感染者是在实验组，剩下的是在控制组。而另一个所有疫苗都必须关注的议题：疫苗效力有多长？还有待时间验证。
另一个所有疫苗都必须关注的议题：疫苗效力有多长？但这还有待时间验证。 图／路透社。
因为目前全球的接种方针是高危险族群优先，但Pfizer/BioNTech第一阶段并没有针对高危险族群的数据多做说明。目前公布的消息主要侧重在表层症状，没有解释关于疾病的严重性，而测试中的疫苗是预防轻症还是对重症也有效？同样没有回答。毕竟一株理想的疫苗，应该能有效降低死亡率、住院数和重症病房使用量，所以我们期待日后能看到完整的试验报告来解释这些疑虑。
Pfizer官方表示，他们并没有「被迫释出消息」，但他们一直谨慎计划如何对外发布，而且新冠疫苗需求迫在眉梢，若继续压着消息，他们认为这种行为有「伦理道德的顾虑」。Pfizer内部相信他们的数据经得起考验，这个关头也需要提振全球科研团队士气；他们知道更完善的数据是必须的，但现在的数据好到不用担心被过度解读，加上自家产品也是头四支进入三期试验中，唯一没有因为安全疑虑被喊卡的疫苗，才做出发布的决定。
至于Moderna由于有Pfizer/BioNTech开路，也在部分Pfizer/BioNTech被针对的问题上加以应对，目前虽然还没有太多问题冒出，但FDA同样得以最高标准检视他们的疫苗，以求全人类能享有安全且有效的医疗。
Pfizer官方表示，他们并没有「被迫释出消息」，但一直谨慎计划如何对外发布，而且新冠疫苗需求迫在眉梢，若继续压着消息，他们认为这种行为有「伦理道德的顾虑」。 图／路透社
▌确保品质，慎选管道
美方这边的Pfizer下一步是收集更多安全数据，并在11月第三个礼拜向FDA申请紧急使用授权（EUA）。Moderna则在最终151位感染新冠病毒的受试者分析完成后，也会提交EUA审查。FDA需要公司提供超过半数、三期受试者两个月以上的安全数据，但这边产生了另一个争议：究竟要申请紧急使用授权还是「扩展管道」（EA，Expanded access）？
扩展管道，有时被称为「恩慈疗法」（compassionate use），让高风险患者优先获得研究性医疗产品，在没有比当下可行医疗行为更有助于病患改善的情况下，施展的一种替代疗法临床试验。这个也是当年佛奇在对抗爱滋病时竖立的新型试验：一方面只要确保临床试验，就能巨细靡遗的完成所有验证，一方面让病患不必望穿秋水，等待不知何时能完成的救命药。
FDA需要公司提供超过半数、三期受试者两个月以上的安全数据，但这边产生了另一个争议：究竟要申请紧急使用授权还是「扩展管道」（EA，Expanded access）？ 图／法新社
例子之一：新冠病患在恢复期的血浆是一种富含抗体的产品，在今年夏天时FDA透过EA让重症的新冠病患得以接受这种试验性治疗。而近期公布的一项临床二期随机试验发现，血浆治疗虽然可以中和病毒，但对于病程进展和致死率并无显著影响。EA并不是担保治疗一定成功，但这样试验和替代疗法并行，让高层有足够证据去辅佐他们决定这个选项的未来。
而EUA则是讲究普及，一种雨露均沾、人人有功练的概念，但无人担保这本秘笈练了不会走火入魔。EUA通过后，还在进行临床试验中的所有测试者（包含注射安慰剂的）都可以选择脱离试验，接种测试中的疫苗，如此一来就无从探究疫苗真正的效力和安全性。虽然EUA流程速度更快、加速流通到市面上，但若事后发现有问题，也很难回头重做所有临床试验。
放行一只尚未披露足够安全性和效果的疫苗有其风险，考虑全球疫情紧绷的现况，倾向选择申请EUA的药厂、与偏好EA的联邦管理高层，势必得好好研讨这支疫苗的走向。
虽然EUA流程速度更快、加速流通到市面上，但若事后发现有问题，也很难回头重做所有临床试验。 图／法新社
▌疫苗战国风云录
当今疫苗奇货可居，美国年中成立的曲速计划砸了100亿美金，期望在2021年1月能开通3亿支安全有效的新冠疫苗，而WHO也透过全球通力合作放眼2021年底能施打20亿剂的目标。作者在这边罗列除了Pfizer/BioNTech和Moderna以外，进入第三期试验的各家疫苗最新进展：
Sputnik V：俄罗斯投资基金赞助的伽马雷雅流病暨微生物国家中心 研发，Sputnik V 在Pfizer发布后的11月11日也表示，初步试验数据显示，他们以腺病毒技术研发的新冠疫苗施打两剂后保护效力达92%，这是第二个宣布第三期临床试验初步结果的疫苗。相较于Pfizer有把整个临床试验的详细计划书公开，俄方除了公布于1万6,000位受试者中仅有20人确诊，其试验开始时间也较Pfizer晚一个月，虽然临床一二期的结果已经发表在国际期刊《刺胳针》（Lancet）上供各界检视，但俄国以外的疫苗专家还是持观望态度。
COVAXIN：印度Bharat Biotech采用去活性病毒制作疫苗，需要接种两剂达到功效，公司向《路透社》透露10月的初期结果，有高达90%的保护效果，但他们9月发表在猴子上能产生抗体的研究报告尚未被同侪审查。在印度当局支持下，于10月23日展开印度境内2万6,000人的临床三期试验。
俄罗斯投资基金赞助的伽马雷雅流病暨微生物国家中心研发了 Sputnik V，他们在11月11日表示，根据初步试验数据，以腺病毒技术研发的新冠疫苗施打两剂后保护效力达92%。 图／欧新社
NVX-CoV2373：美国的Novavax采用病毒蛋白制作疫苗，搭配奈米颗粒和独家佐剂（Adjuvant），同样需要施打两剂。在9月2日将临床一期的结果发表在新英格兰医学杂志后，于9月24日在英国展开为数1万人的临床三期试验，其中约有400人会同时施打季节性流感疫苗，作为探讨同时注射两种疫苗的安全性初期试验。
JNJ-78436735：美国娇生作为世界首屈一指的跨国企业，以先前制作伊波拉等病毒疫苗的腺病毒技术，7月时在期刊《自然》（Nature）上发表他们的疫苗只需单次注射，就可在猴子产生极佳的保护效果。保险起见也为了探究最佳配方，他们同步展开多剂注射和不同配方的试验，将在2021年3月完成受试者招募，展开为期一年的试验。9月23日展开的临床三期试验囊括多个国家共6万名成人，并且特别设立高龄和高风险受试族群以试验疫苗安全性和效果。10月12日因为单一受试者出现不适症状而喊停，虽然没有进一步讯息流出，但因为这是临床试验的正常环节之一，娇生仍于10月23日宣布重启临床试验。
9月，中国国药集团Sinopharm于一场在北京的贸易展览会上展示新冠肺炎之病毒模型。 图／美联社
ChAdOx1 nCoV-19：英国牛津大学和AstraZeneca选用腺病毒路线设计疫苗，如今在巴西、英国、美国、南非进行5万人的三期试验。8月时，欧盟和AstraZeneca签订4亿剂疫苗的合约，但9月8日有一名受试者出现不良反应后立即停止，直到9月底才在美国以外的地区恢复试验，美国则是10月才重启。
Corona Vac：中国Sinovac和巴西Butantan研究机构合作的去活性疫苗，于7月3日进入第三期试验，并持续监控进行中的第二期试验。初期试验结果一部份发表于期刊《科学》（Science）和《预印本》（preprint），说明注射疫苗的猴子能生成中和十种新冠病毒的抗体，在人体也有相似反应、并且无严重安全疑虑。除了在巴西招募9,000位健康医护人员加入，同时也准备在印尼和孟加拉进行第三期试验。
Sinopharm unnamed candidate：中国国药集团Sinopharm旗下武汉生物制品研究所同样采用去活性病毒制作疫苗，将成果发表于期刊JAMA，值得一提的是他们并无呈现免疫细胞Ｔ淋巴球的免疫反应，但作为第一个发表去活性病毒疫苗的药厂，其数据十分具有参考价值。虽然直到9月底西方媒体《纽约客》才报导Sinopharm正准备向政府申请核准，但中国政府的紧急使用批准下，7月时早已有成千上百的中国医护人员和高风险族群接种，同时间选择有多元族群特色的阿联酋推行1万5,000人的第三期试验，未来也将在秘鲁和巴林展开三期试验。
图为工作人员在中国Sinovic机构里制作和包装疫苗。 图／欧新社
Bacillus Calmette-Guerin BRACE trial：澳洲最大儿童健康研究中心MCRI和墨尔本大学合作老药新用，研究已经有百年历史的卡介苗是否能对抗新冠病毒。近年来越来越多证据显示，这株用低剂量活细菌制作的抗肺结核疫苗，可以刺激免疫系统对抗肺结核细菌以外的病菌。即使4月12日WHO已表示，目前并无证据显示卡介苗可以抵御新冠病毒，但科学家还是设计了临床三期试验，试图探讨它的功效是否也能应用。4月开始，得利于卡介苗的悠久历史，省去一二期试验的三期试验，目标在招募1万位医护人员来挑战WHO的说法。
Ad5-nCoV：如同美国娇生的单剂处方，中国康希诺生物的腺病毒疫苗已有发表于期刊《刺胳针》的二期试验报告背书。6月25日康希诺获得限定许可，即使技术层面上仍在第二期试验，开始对解放军进行为期一年的施打。8月15日俄国药厂Petrovax宣布使用该支疫苗开始临床三期试验。
CoVLP：加拿大生技公司Medicago的类病毒疫苗在8月获得GSK佐剂加持，刚顺利完成一期试验但心怀壮志，将同步进行二期和三期试验，而三期试验将在欧美两地招募3万受试者。即使在不利时间点加入战局，他的疫苗量产能力有望成为利基，追上领先集团。
利于卡介苗的悠久历史，MCRI省去一二期试验的三期试验，目标在招募1万位医护人员来尝试对新型冠状病毒的效用。图为疫苗施打示意图。 图／路透社
▌比赛尚未结束
整体上Pfizer/BioNTech的进程确实领先，欧盟委员会已点头挹注数十亿美金加速疫苗开发，希望能尽快确保欧陆供应链安全无虞，但是需要施打两剂和超低温保存（零下70度），让Pfizer/BioNTech是否能作为庇荫全球的首选产生问号。
同样采用mRNA疫苗的Translate Bio/Sanofi团队也证实需要零下20度的保存，唯有Moderna和德国CureVac（目前仍在临床二期试验，但因为Pfizer/BioNTech的信心大补丸，已经接到欧盟的大订单）的mRNA疫苗能用一般冷藏。
值得观察的是，原本说也要零下20度保存的Moderna后来也改口，说「已经能够克服低温问题」，似乎有意与Pfizer/BioNTech划清界线。相较之下，其他候选者如Novavax和娇生的传统疫苗能采用一般冷藏运送，甚至能在常温下保持效能，替供应链省下不少铺货准备。
除了Moderna后来改口表示「已经能够克服低温问题」，其他候选者如Novavax和娇生的传统疫苗能采用一般冷藏运送，甚至能在常温下保持效能，替供应链省下不少铺货准备。图为示意图。 图／路透社
Pfizer正积极研发替代方案，譬如将疫苗干燥成粉末来供应，但目前并无确切时间表。作为mRNA疫苗平台的领头羊，可能最终只能供应能负担超低温供应链开销的富有国家，连美国也因为冷冻仓储的有无，交由各州自行定夺选用哪一家的疫苗。综观来看，其它能用现有技术供应多数地区的疫苗，或许才是全球引颈期盼的救星。
在两支疫苗消息横扫全球后，WHO紧接着发表声明，说明人类对抗新冠病毒的战役尚未结束。Moderna和其他摩拳擦掌准备释出「好消息」的研发团队必须谨记，药厂之间争先恐后、利益至上的态度，恐怕只会让噩梦延续。
药厂之间争先恐后、利益至上的态度，恐怕只会让噩梦延续。 图／路透社