探究胚胎发育中肠道形成的遗传与物理奥秘

基因是胚胎从细胞球发育成器官、肌肉和四肢的控制“开关”，但这一过程不只是与遗传学有关，还涉及物理学——细胞活动和生长所产生的流动和力量对组织的塑造。

最近发表于《发育细胞》和《美国国家科学院院刊》的两项研究表明，胚胎发育过程中由基因介导的几何形状和力量，促成了肠道不同部分及形状的形成，其中就包括大肠和小肠。

前格里芬艺术与科学研究生院学生哈斯里特·吉尔（Hasreet Gill）主导的《发育细胞》论文呈现了一组被称为 Hox 基因的发育指令是如何决定肠道形成的。

在这项研究里，吉尔和同事把鸡胚的肠道发育当作模式生物来进行追踪；而且，Hox 基因在人类以及其他所有脊椎动物中均有发现。

“我想弄明白为啥肠道的不同区域，从前面，也就是食管，到后面，也就是大肠，最终会呈现出不同的形状，”吉尔说道，她和她的博士导师克利福德·塔宾（Clifford Tabin）共同撰写了这两篇论文，克利福德·塔宾是哈佛医学院的乔治·雅各布和杰奎琳·黑兹尔·莱德遗传学教授。

该研究通过与约翰·A·保尔森工程与应用科学学院的前博士后研究员西凡·尹（Sifan Yin）以及 SEAS 和 FAS 的应用数学、物理学和生物学教授 L. 马哈代万（L. Mahadevan）合作，把实验和计算理论关联了起来。

吉尔的研究是建立在先前有关 Hox 基因如何参与器官分化的工作基础之上的。

吉尔及其同事发现，构成鸡胚大肠和小肠的组织所具有的可测量机械特性，直接关系到它们最终所形成的形状。例如，她发现，形成小肠绒毛的组织，其刚度参数与塑造大肠内壁的组织不同，大肠内壁形成了更大、更平、更浅的褶皱。

为了测试所有这些机械差异所带来的后果，该实验室借助于与马哈代万实验室的长期合作。包括尹在内的成员进行了理论和计算分析，以确定由差异生长产生的物理力对器官形状的影响。

长期以来，人们都知晓 Hox 基因是为包括肠道在内的不同器官如何进行划分和成型奠定基础的指令。但这个过程具体是如何进行的，一直是个谜团。

为了解决这个问题，吉尔及其同事重新审视了塔宾实验室在 20 世纪 90 年代开展的一项实验，该实验曾对这个问题进行过研究。

在那个实验中，他们在小肠中表达了一个特定的 Hox 基因，结果发现它具有大肠的特征。

吉尔的团队重复了这个实验，与此同时，对肠道不同部位的机械特性开展了物理测试，考虑了诸如壁刚度、生长率和组织厚度等因素。

他们发现，尤其是 HoxD13 基因，调节了最终致使大肠形成最终形状的组织的机械特性和生长率。其他相关的 Hox 基因可能为小肠确定了相同的特性。

至关重要的是，它们还阐明了一种名为 TGF Beta 的下游信号通路的作用，该通路由 Hox 基因控制。通过调节胚胎中 TGF beta 信号的量，他们得以改变不同肠道区域的形状。看到这条长期以来已知与纤维化状况有关的通路的重要性，是朝着全面理解脊椎动物系统中肠道发育迈出的重要基础科学一步。

吉尔表示，这些见解或许能为结肠癌和其他肠道纤维化疾病的情况带来新的认识。

“一种可能性是，这种疾病正在借助一种发育程序，可能致使细胞外基质过度沉积，这最终对患者不利。”她说。

有了这种发育背景，尤其是与 Hox 基因表达相关的背景，或许至少有助于理解这些疾病在人群中发生的更广泛情形。

由吉尔和尹共同牵头的互补的 PNAS 论文展现了几何形状、弹性特性和生长速率怎样控制肠道不同部位的各种机械模式。

“我们着重于机械和几何特性如何直接影响形态，尤其是更为复杂的二次屈曲模式，比如周期加倍和多尺度褶皱-起皱模式。”尹说，他是活跃和生长的软组织的理论建模和数值模拟领域的专家。

马哈德万进一步说道：“这些研究使我们能够开始探究肠道发育的发育可塑性方面，尤其是在进化背景下。基因信号的自然变异是否会造成在不同物种中所看到的各种功能性肠道形态？这些信号本身是否可能是环境变量（如生物体的饮食）的函数？”

尹表示，这两篇论文为探究基因如何影响形状的发育或者形态发生提供了全新的范例。

“形态发生是由细胞事件、组织动态以及与环境的相互作用所产生的力量所驱动的，”尹说。“我们的研究填补了分子生物学和机械过程之间的鸿沟。”