新型 RNA 有望增强疫苗效果及助力癌症治疗

这一切都从实验室开始。波士顿大学的两名博士生约书亚·麦吉（Joshua McGee）和杰克·基尔希（Jack Kirsch）正在创造和测试不同类型的 RNA——核糖核酸链，由称为核苷酸的化合物链构建而成，有助于在细胞中执行遗传指令。他们决心探究经过对核苷酸进行小改动而精心设计出的 RNA 序列是否依然有效。在进行了数十次实验之后，他们走进了死胡同。

“起初，这是一次失败，”麦吉说道。

数十年的研究已经揭开了活细胞中 RNA 的神秘面纱。没有它，我们的细胞无法执行基本任务，例如构建其他细胞、把氨基酸从细胞的一部分输送到另一部分，或对病毒产生免疫反应。

但是，最近，科学家们已经找到了如何利用 RNA 来制造旨在对抗遗传疾病和癌症的治疗方法。他们还学会了如何使用信使 RNA（mRNA）来制造新冠疫苗。麦吉和基尔希进行的实验旨在利用 RNA 提供救命药物，并创造出比我们现在更有效的疫苗。

与波士顿大学生物医学工程和化学系的威廉·费尔菲尔德·沃伦杰出教授马克·格林斯塔夫（Mark Grinstaff）以及工程学院生物医学工程的副教授威尔逊·王（Wilson Wong）一同工作，他们开始讨论接下来要做什么——以及如何处理最初实验剩余的化学成分。

他们决定专注于修改一种鲜为人知的 RNA 类型的化学结构，称为自我扩增 RNA（saRNA），这种 RNA 在实验室中被制造出来，并在细胞中多次自我复制，从而产生更多其编程制造的蛋白质。

新方法起作用了：他们改良的 saRNA 能够在培养皿中自行复制。

“我们对此的反应是既非常兴奋，又有科学家惯常的想法：‘我们做对了吗？’”

这些结果促成了一个为期一年的研究项目，该项目从格林斯塔夫的化学实验室转至王的基因工程实验室，而后又到了波士顿大学的国家新兴传染病实验室（NEIDL），在那里，他们对改良的 saRNA 作为针对 COVID-19 病毒的疫苗进行了测试。

他们发现，在小鼠身上使用较低剂量的新疫苗，其保护效果能与目前的 mRNA 疫苗一样，使它们免受疾病侵害。他们的研究结果已在发表于《自然·生物技术》。

在这种疫苗获批用于人类之前，还需要多年的进一步测试。尽管去年在日本有一种 saRNA 疫苗获批使用，但研究人员希望他们的改良版本能够让这项技术对制药商更具吸引力，并克服将 saRNA 用作疫苗所面临的挑战。

“常规自我扩增 RNA 的挑战在于存在两个相互竞争的过程——RNA 试图生成越来越多的蛋白质，而与此同时，免疫系统在对其进行降解，”格林斯塔夫说。

标准的 mRNA 新冠疫苗会告诉细胞产生一种模仿真实病毒的刺突蛋白。这反过来会促使免疫系统启动并抗击病毒。但 saRNA 疫苗更进一步，反复向细胞重复这些指令，制造更多产生刺突蛋白的机能。更多的蛋白质意味着您不需要那么高的剂量，并且免疫系统在更长时间内记住如何对抗病毒。

“所以这个想法是，即便使用较低剂量，这也能使蛋白质表达持续很长时间，”格林斯塔夫说。

另一个挑战是，saRNA 可能会引发过于强烈的反应，进而导致令人不适的副作用——比目前的新冠疫苗更严重，目前的疫苗通常会导致一些人出现轻微发烧或疼痛。

格林斯塔夫、王和团队与波士顿大学乔巴尼亚安和阿韦迪西安医学院病毒学、免疫学和微生物学助理教授、NEIDL 核心教员弗洛里安·杜阿姆密切合作。他和他的团队进行了一项研究——称为“病毒挑战”——以评估采用改良的 saRNA 技术构建的新冠疫苗是否能比早期的 saRNA 和 mRNA 疫苗更有效地保护小鼠免受严重的新冠病症侵害。

“病毒挑战方面特别重要，”杜阿姆说。“它表明这种新型 saRNA 技术的极低剂量能够比相同剂量的传统 saRNA 和 mRNA 新冠疫苗更有效地保护小鼠免受致命病症的侵害。”杜阿姆说，这种新疫苗结合了称为 m5C（5-甲基胞嘧啶）的修饰核苷酸，接种后引发的炎症水平也很低，与 mRNA 疫苗相当。

“要展现这种技术相对于其他现有 RNA 疫苗方法的所有优势，仍有大量工作要做，”杜阿姆说。但这是一个有希望的开端。

下一个问题是，在相同剂量水平下，他们改良的 saRNA 与现有的基于 RNA 的疫苗相比，能否提供更持久的抗病毒感染保护。

除了新冠疫苗，该团队具有良好耐受性的 saRNA 可能为其他类型的治疗和基因治疗打开大门。

“说到底，这是一个蛋白质生产系统，”王说，“一个基因传递系统。”

王说，对于遗传疾病，saRNA 可以被设定为产生缺失的基因或替换有缺陷的基因。对于治疗肺癌、乳腺癌和其他癌症，“我们可以让它产生一种抗癌药物，用于需要高剂量和大量蛋白质生成的疾病。”

“这就是为什么我们对我们的自我扩增 RNA 技术感到非常兴奋——因为我们认为我们可以降低达成某些治疗应用所需的剂量，” Wong 表示。“这就是我们的设想。”

“我们当下正在开展诸多工作，以进一步明晰我们的发现，”麦吉说，他由 Wong 和格林斯塔夫共同指导。“有很多出版物表明对 saRNA 的研究也会失败。这使我认识到，尝试别人认为可能会失败的事情是可以的，因为，谁知道呢，他们可能是错的。”