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憂鬱症治療藥物之均等侵權：Smithkline Beecham Corp. v. Excel Pharmaceuticals, Inc.(Fed. Cir. 2004)

郭廷濠╱专利师

案件背景

本案被告Excel学名药厂因向美国食品药物管理局 (FDA) 提出了忧郁症治疗药物Wellbutrin®及Zyban® (成分为安非他酮盐酸盐，bupropion hydrochloride) 的学名药许可之简易新药上市程序 (ANDA) ，原告史克贝克曼药厂于是向美国维吉尼亚州东区 (the Eastern District of Virginia) 联邦地方法院提出专利侵权诉讼，主张被告Excel学名药厂侵害系争专利，然而，地方法院经过判决后认定被告Excel学名药厂未侵害系争专利。原告史克贝克曼药厂不服地方法院的判决，因此提出上诉。

忧郁症与其相关治疗药物

世界卫生组织估计，造成全球社会经济负担的疾病中，忧郁症将于2030年攀升至第一名。这代表着随着科技进步，将有更多人罹患忧郁症，且造成社会经济更沉重的负担。美国研究指出，忧郁症于2010年时，造成美国经济损失为210.5亿美金，高于癌症之131亿美金及糖尿病之173亿美金，惟忧郁症治疗之困境在于投注于该研究与治疗的经费，却远低于癌症与糖尿病[2]。

忧郁是正常的情绪表现，但若忧郁的情绪过于严重且持续过久时，即可能罹患忧郁症。目前诊断忧郁症的标准共有九个症状，有五个症状以上且持续超过两周时，则可能罹患忧郁症。前述九种症状，包括忧郁情绪、兴趣与喜乐减少、体重改变、食欲改变、失眠或嗜睡、精神运动性迟滞或激动、疲累失去活力、无价值感或罪恶感、无法专注或无法决断、及反复想到死亡，甚至有自杀意念、企图或计划[3]。

研究认为忧郁症的成因是由于脑部中的神经传递物质不足所导致，而该些神经传递物质有血清张力素 (图1) 、正肾上腺素 (图2) 、及多巴胺 (图3)等。因此，史克贝克曼药厂研发有药物安非他酮，相关产品为Wellbutrin®及Zyban®。安非他酮于忧郁症患者之脑部中，具有抑制多巴胺和正肾上腺素的再吸收功能，可以使多巴胺和正肾上腺素的量提升，对于忧郁症具一定的疗效。安非他酮也因此被分类为一种多巴胺和正肾上腺素的再吸收抑制药物[4]。

图1 血清张力素构造图

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图2正肾上腺素构造图

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图3 多巴胺构造图

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本案系争专利

本案系争专利为美国专利第5,427,798号('798专利)[5]，此专利的专利权人是葛兰素威康药厂(Glaxo Wellcome，与史克贝克曼药厂合并为葛兰素史克药厂)。系争专利之申请专利范围总共有19项，其中的第1项、第14项、第18项与本案相关，列出如下：

1. A controlled sustained release tablet comprising 25 to 500 mg of bupropion hydrochloride and hydroxypropyl methylcellulose, the amount of hydroxypropyl methylcellulose to one part of bupropion hydrochloride being 0.19 to 1.1 and said tablet having a surface to volume ratio of 3:1 to 25:1 cm.sup.-1 and said tablet having a shelf life of at least one year at 59.degree. to 77.degree. F. and 35 to 60% relative humidity, said tablet releasing between about 20 and 60 percent of bupropion hydrochloride in water in 1 hour, between about 50 and 90 percent in 4 hours and not less than about 75 percent in 8 hours.

14. A controlled sustained release tablet comprising an admixture of 100 mg of bupropion hydrochloride and hydroxypropyl methylcellulose which after oral administration of a single one of said tablets in adult men produces plasma levels of bupropion as free base ranging between the minimum and maximum levels as shown in FIG. 5 over twenty four hours.

18. A sustained release tablet containing a mixture of (a) 100 mg of bupropion hydrochloride and (b) means for releasing between about 25 and 45% of bupropion hydrochloride in one hour, between 60 and 85% in 4 hours and not less then 80% in eight hours in distilled water said means comprising hydroxypropyl methylcellulose.

申请专利范围第1项、第14项、第18项较为重要的共同特色为：( controlled ) sustained release tablet是指 (控制) 缓慢释放型药物，顾名思义就是可以使药物缓慢地释放出来，来延长药物的释放与吸收时间。bupropion hydrochloride则为安非他酮之盐酸盐型态，已详述如前。cellulose是指纤维素 (图4) ，纤维素是一种由葡萄糖所构成的多糖，可以用化学式 (C6H10O5)n 来表示，n可以任意正整数，甚至可以到几千。申请专利范围中所使用的是hydroxypropyl methylcellulose，称为羟丙基甲基纤维素，是由纤维素经过化学加工而来。简言之，就是在纤维素的构造中，加入了羟丙基与甲基等基团 (图5) 。由于羟丙基甲基纤维素是由纤维素加工而成，所以也是一种多糖。多糖的构造复杂，当我们将安非他酮与羟丙基甲基纤维素混合时，能影响到安非他酮的释放，所以，可利用羟丙基甲基纤维素与安非他酮结合，来完成所需的 (控制) 缓慢释放型药剂。

图4 纤维素构造图

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图5 羟丙基甲基纤维素构造图

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系争专利申请过程中之修正

申请当时，系争专利中的申请专利范围并未使用「羟丙基甲基纤维素」来应用于(控制)缓慢释放型药剂。审查人员认为系争专利无法实施，而驳回了系争专利的申请。专利权人为了要顺利通过审查，因此，对于系争专利之申请专利范围做出修正，加上了「羟丙基甲基纤维素」。

本案判决

● 无文义侵权

文义侵权，系以解释后的系争专利之请求项是否「文义读取」被控侵权对象作为判断。而所谓「文义读取」，系指被控侵权对象包含经解释后的系争专利之请求项的每一技术特征[6]。

本案被上诉人Excel学名药厂之被控侵权物系使用聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，图6），并无使用羟丙基甲基纤维素，因此，文义上不构成侵权。上诉人史克贝克曼药厂因而主张被上诉人Excel学名药厂侵害系争专利之均等范围。

图6 聚乙烯醇构造图

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● 是否有均等侵权，仍有疑义

由于专利权范围系以请求项为准，惟欲于请求项以文字精确、完整描述申请专利之发明，有其先天上无法克服之困难，因此，为弥补请求项的语言局限性，专利权范围非仅限于请求项界定之范围，而得适度扩大至与请求项界定之范围为均等的范围(「均等范围」，或均等论) [7]，当被控侵权物落入均等范围时，则称均等侵权。又均等范围之一限制事项为「禁反言」，其系指专利权人于专利申请过程或维护专利过程中所为之修正、更正或申复，若导致限缩专利权范围，则不得再借由均等论而重为主张其已放弃之专利权[8]。

本案上诉人史克贝克曼药厂主张被上诉人Excel学名药厂侵害系争专利之均等范围，惟系争专利之专利权人曾于申请过程中，修正申请专利范围而加上了羟丙基甲基纤维素，有均等范围之限制事项「禁反言」之适用，而将系争专利限缩于这种特定的 (控制) 缓慢释放型态，是否能复主张该均等范围，须视上诉人史克贝克曼药厂能否反驳Festo 推定。上诉人史克贝克曼药厂主张，其于修正时，并未贡献出与羟丙基甲基纤维素相关之化合物。但上诉法院说明，羟丙基甲基纤维素为系争专利药物控制或持续释放的关键，审查人员认为系争专利有无法实施之情事，因此，要求系争专利权人修正限缩。专利权人修正限缩时，未有任何未反驳，即表示专利权人已贡献其他已知与羟丙基甲基纤维素相等之控制持续释放剂。

上诉人史克贝克曼药厂复主张，于系争专利修正时无法修正加入聚乙烯醇之限制，因为此行为会导致增加新事项，该原因足以反驳Festo 推定。但上诉法院认为该主张并不正确，禁止新事项与均等范围或反驳Festo 推定并不具直接关联，因为，禁止增加新事项之法则，系禁止申请人加入申请时说明书中未支持的新事物于申请专利范围中。上诉人史克贝克曼药厂再主张，于系争专利修正当时，并无法预见以聚乙烯醇作为一安非他酮使用之的 (控制) 缓慢释放型态药剂。上诉法院认为此为本案中最具争议的部分，即系争专利之专利权人于修正当时，能否预见以羟丙基甲基纤维素以外之物质 (如：聚乙烯醇) 为安非他酮的 (控制) 缓慢释放型态药剂。于此争议部分，由本案证据纪录并无法显示修正当时专利权人已知悉羟丙基甲基纤维素以外之物质，聚乙烯醇已被使用于安非他酮来完成 (控制) 缓慢释放型态药剂，意即，无法由本案证据知悉于修正当时，聚乙烯醇是否业已能使用于安非他酮之 (控制) 缓慢释放型态药剂。由于本案证据纪录不完足，仍有聚乙烯醇于修正当时能否预见的之事实问题待解决，因此，上诉法院撤销地区法院对于被上诉人EXCEL学名药厂并未侵权之判决，并将本案发回重审。

小结

在本案判决中，我们可以发现系争专利之专利权人在申请过程中，曾因为审查人员的审查意见而作出对应的修正，因而产生了禁反言，后续于诉讼中限缩了其均等范围之主张。惟本案尚有聚乙烯醇于修正当时能否预见的之事实问题待解决，因为，若能系申请当时能预见，则上诉人史克贝克曼药厂无法成功反驳Festo 推定，反之则可成功反驳Festo 推定，并回复其均等范围之主张。由于事实问题尚待厘清，故上诉法院撤销地区法院之未侵权之判决，并将本案发回重审。

备注：

Smithkline Beecham Corp. v. Excel Pharmaceuticals, Inc.,356 F.3d 1357（Fed. Cir. 2004）.

社团法人台湾忧郁症防治协会，关于忧郁症，网址：https://www.depression.org.tw/knowledge/info.asp?/68.html (最后浏览日：2024年3月1日)

同前注。

郭熙，药理学，高点文化，页3-32，2023年5版。

US 5427798

智慧财产局，侵害鉴定要点，页32，2016年。

智慧财产局，侵害鉴定要点，页39，2016年。

智慧财产局，侵害鉴定要点，页52，2016年。

【本文仅反映专家作者意见，不代表本报立场。】

2. 生技、医药专利

3. 药事、专利法规

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憂鬱症治療藥物之均等侵權：Smithkline Beecham Corp. v. Excel Pharmaceuticals, Inc.(Fed. Cir. 2004)

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