杂志精选》攻破两大医药门槛 为mRNA疫苗解谜 他们是谁？
2022唐奖生技医药奖得主卡塔林·卡里科（左）、彼得·库利斯（右）。（图/ 远见提供）
有「东方诺贝尔奖」之称的唐奖，今年将生技医药奖授予三名为新冠肺炎疫苗贡献关键技术的科学家。与共同获奖者魏斯曼一同研发修饰mRNA技术的卡里科博士，以及开发脂质奈米颗粒递送系统的库利斯博士，接受《远见杂志》独家专访，解释mRNA疫苗技术如何为医界带来颠覆性变革。
2019年底爆发的新冠肺炎疫情尚未落幕，疫苗开发也并未停下脚步。
其中，2022年，莫德纳（Moderna）计划产制30亿剂疫苗，辉瑞∕BNT（Pfizer-BioNTech）疫苗估量更高达40亿。而这两支疫苗以前所未见的速度研发问世，也让世人见识到信使核糖核酸（mRNA）的技术与威力。
尽管大笔投资、提前部署，与监管机构的滚动式审查，都是疫苗能光速达阵的原因，但若没有无数科学家们经年累月的研究基础，mRNA疫苗一开始就无法成真。
疫苗大抵以类似机制运作：让免疫系统预先认识可能入侵的病原体，做好抵抗的准备，降低真正病原体致病的机率与严重性。
mRNA疫苗也是如此。但与传统疫苗不同的是，mRNA疫苗并非注入弱化病原体，而是注入一份特殊蛋白质的「菜单」，让人体自行产制出不具伤害性的蛋白，引发免疫反应，以获取保护力。
说来简单，做起来却大不易。因为mRNA是一种不稳定的分子，在人体内几分钟就会降解。就算抵达细胞，也会被细胞膜挡住，进不去生产蛋白质的「厨房」（细胞质）。更糟的是，外来mRNA会触发先天性免疫反应，让施打者产生严重副作用，可以称是「具毒性」（toxic）。
也因此，过去mRNA根本跨不过「有效」与「不致害」这两大基本医药门槛。也难怪，在1960年代初发现mRNA以来，想钻研它的学者并不多。其中一名，是生于匈牙利的生化学家卡里科（Katalin Kariko）。
卡里科举家迁美拚研究
为了研究mRNA，卡里科携家人移居美国。她曾只为了持续研究工作并保住居留权而吃尽苦头。长达30年，她的研究不受学界权威重视，申请资金屡屡遭拒，但她仍是mRNA的坚定信徒。
在今年与魏斯曼一同领取罗斯分子医学奖时，卡里科曾说，「如果疫情没有爆发，没有人会知道我的存在。但我一直都知道我的研究很重要。有一天，即使我不在了，会有人延续我的成果做些什么。」
在《远见》专访中，卡里科再次强调：「科学是个团队运动。」她自1998年起与宾大同事、免疫学家魏斯曼（Drew Weissman）合作，发现可以透过修饰mRNA中的核?，逃脱免疫监测。如今他们共同拥有这项技术的美国专利。
于是，毒性的问题解决了，但降解怎么办？2014年，魏斯曼找上加拿大生化学家库利斯（Pieter Cullis），想知道他手上的一门技术能不能成为突破关键。
2022唐奖生技医药奖得主卡塔林·卡里科。（图/ 远见提供）
卡塔林．卡里科
出生：1955年
现职：BioNTech资深副总、美国宾州大学医学院神经外科兼任教授
学历：匈牙利塞格德大学生物化学与生物学博士
荣誉：拉斯克临床医学研究奖（2021）、《时代杂志》2021年度英雄、耶鲁大学荣誉博士等
库利斯补上LNP关键拼图
这套技术叫做脂质奈米颗粒（LNP）递送系统，库利斯团队已经研究、改良了数十年之久。简单来说，就是用奈米大小的脂质颗粒将药物包住，递送到目标器官进行治疗。当时LNP已经成功保护mRNA进入人体、「打开」细胞膜完成递送，但团队并没打算用它来做疫苗。
魏斯曼与卡里科认为LNP可能是个机会。库利斯转述魏斯曼对他说的话，「让我们看看这能不能用来做疫苗。」
结果，它可以，而且很有效。双方也开始以LNP包裹修饰mRNA的方式，研发流感疫苗。卡里科、库利斯解释，许多人或许认为新冠肺炎是mRNA疫苗的初试啼声，但在此之前mRNA疫苗已经进行过小规模的人体实验。这也是为什么当疫情爆发时，会有一个现成的技术平台可以即刻转做新冠疫苗研发。
库利斯表示，「（疫苗）看起来好像研发很快，但背后的技术其实都是数十年的累积。」
这次mRNA疫苗在全球范围大规模施打，产生了大量资料供全球科学家们研究。卡里科与库利斯皆直言，这对未来调整疫苗、降低副作用，都有很大帮助。
卡里科承认，2020年时疫情告急，科学家们没有余裕慢慢透过实验测定最理想的剂量，也还未能确定第二针相隔多久再打最好，而必须在有限的时间、有限的资料中，确保疫苗会有效。
两人认为，意在引发免疫反应的疫苗可能无论如何都多少具有副作用。但如今有了大量的现实施打数据，科学家们可以设定更精准的剂量，或是替换某些可能在部分族群导致特定不良反应的成分，降低疫苗副作用。
打过疫情一役，让mRNA相关研究纷纷加速，且绝不限于传染病疫苗。「从癌症到心脏疾病、动脉粥状硬化、阿兹海默症，各界学者都在研究如何使用这种药物来治疗这些疾病。」库利斯指出，「这是医药界的兴奋时刻。」
卡里科表示，mRNA研究目前有几大趋势。一个是为还没有疫苗的疾病研发出疫苗，例如HIV。另一个是研发多效型疫苗，这可能是泛冠状病毒的通用疫苗，或是同时可对抗新冠肺炎及流感的疫苗。
另一种进路，是用mRNA平台为已有疗法的疾病，制作更低价的疫苗疗法。例如传统免疫疗法，需从病人体内取出细胞，在无菌环境纯化、培养，再输回病人体内，整个过程既昂贵又耗时。标靶mRNA技术可以加速流程，甚至不需要取得病人细胞，也可在实验室合成所需的mRNA。
卡里科认为，这项技术平台的革命性意义在于让许多药品的研发更快、也更便宜。即使目前还很难说究竟可以将价格压得多低，但能降低病患接受治疗过程中的不适。「当病患只需要打完一针就可以回家，」她说，「这一定会是更方便的。」
库利斯也指出，mRNA药物具有高度个人化的潜力。这能加速个人化医疗的发展，也有机会颠覆现有医学体系。近来，血液分析、甚至是基因分析变得更加可负担，更精确的诊断不仅能支持个人化疗法，也能研判病人罹病风险，从被动治疗迈向主动预防。
「目前的医疗体系是反应性的。我们在你生病后给予治疗，而不是一开始就预防你生病。」库利斯描述，「我认为预防性医学会是医界的未来。」
2022唐奖生技医药奖得主彼得·库利斯。（图/ 远见提供）
彼得 · 库利斯
出生：1946年
现职：Nanovation Therapeutics共同创办人兼董事长、加拿大英属哥伦比亚大学生物化学和分子生物学教授 学历：英属哥伦比亚大学物理学博士
荣誉：加拿大官佐勋章（2022）、加拿大盖尔德纳国际奖（2022）等 著作：《个人化医疗革命》（暂译，The Personalized Medicine Revolution）
生技投资热退烧，政府介入好时机
但库利斯也提醒，想看见mRNA与LNP的平台技术在各领域开花结果，仍有不少基础研究得做。例如想把药物精准地送入脑中，目前唯一的途径是直接进行脑部注射，但病患大概不会很喜欢。
身为十多间生技公司的共同创办人，库利斯承认，生技产业的投资热度有点退烧，加上通膨、升息、战争等各种不利因素影响，今年筹资难度比去年提高不少。
不过，这也是政府介入的时机。库利斯建议，政府可透过重点式资金扶植、鼓励学者与产业合作或自己成立公司等方式，推动生技界的科学成果获得商业化应用。
他解释，研发药物需要大笔资金，不一定易于从学术渠道取得。再加上让药品上市需要规模生产、申请各国认证等多元专业技能，企业会比学界更适合做这些事。经验丰富的库利斯也成立了「adMare」与「研究商业化卓越中心」（CECR）两个非营利组织，协助学界将研究成果商业化，发展成对人类有益的产品。
库利斯观察，有着高水准的科学与制药能力的台湾，相当有机会采纳mRNA及LNP平台自行研发疫苗与药物。考量台湾整体的科技实力，「我推测台湾很快就会成为业界的一大竞争者。」
两年前，世界大多数人不知道LNP是什么，也对mRNA没有太大想像。卡里科的女儿苏珊，是两届奥运金牌划船选手。她描述，在学校时，没有人会介绍她是「mRNA科学家」。「大家都说，『你知道她女儿是奥运冠军吗？』大家记得我是奥运冠军的妈，没人谈起mRNA。」卡里科说。
这可能并不好笑。因为大众多不认识科学家，对他们的信任也在减少。「如果你请路人说出一个科学家的名字，他们可能会回答爱因斯坦。」卡里科说，「我想说，『可以说一个还活着的吗？』」
人们知道许多运动员、演员的名字，「但他们和你的生活没什么关系。」卡里科说，「当你每天吃下一颗药时，却不会自问，『这颗药救了我的命，不知道是哪些人做出来的？』」
两人成名后，将负起公共沟通责任
两位科学家都认为，即使公开演说、媒体采访，压缩了实验室时间，但让大众知道自己在做什么，也是相当重要的。这有助于打击假讯息，并启发更多年轻科学家。
「我们可能认为分子生物学太复杂了，大众不会理解。」卡里科说，「但他们可以的。他们理解了PCR、理解了mRNA，我们只要简化语言、找到好的比喻，大众是能学习的。」
科学家们历经新冠疫情的考验，正在从经验中学习如何更快、更安全地研发出更有效的药物。社会大众也可以负起守护公共卫生的部分责任。或许就从多记住一名在世科学家的名字开始。
本文作者：傅莞淇
（本文摘自《远见杂志10月号436期》）
《远见杂志10月号436期》