在衰老和阿尔茨海默病模型中酮酯有助于蛋白质清除

巴克衰老研究所的研究人员发现了酮酯在调节大脑蛋白质稳态（即维持蛋白质平衡的过程）中的新作用。这项发表于《细胞化学生物学》的研究确定了β-羟基丁酸（BHB）——一种酮体，作为与错误折叠蛋白质相互作用的介质。这种相互作用在阿尔茨海默病和衰老的小鼠模型以及线虫秀丽隐杆线虫中得到了证实，改变了蛋白质的溶解性，促进了它们通过自噬清除 [1]。

先前的研究表明，通过饮食、运动或补充来增加酮体，能够有益于人类和啮齿动物的大脑健康及认知。巴克研究所的助理教授、该论文的资深作者约翰·纽曼（John Newman）医学博士、哲学博士表示，一直有很多猜测认为，这些与酮相关的改善是由于大脑能量增强或者炎症减轻所导致的。在小鼠模型中，观察到淀粉样斑块的减少是这些效应潜在的间接结果。

然而，巴克研究所的资深作者兼助理教授约翰·纽曼博士表示：“现在我们知道，这并非全部。酮体直接与受损和错误折叠的蛋白质相互作用，致使它们不溶，进而能够从细胞中被拉出并回收。”

Longevity.Technology：酮酯，作为酮体的合成衍生物，在神经退行性研究中发挥着有趣的作用。这些化合物模拟禁食的代谢状态，在葡萄糖稀缺时酮作为替代能源。除了作为细胞燃料的作用外，酮酯已成为能够与错误折叠蛋白质相互作用的有影响力的代谢调节剂——这是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的一个标志。这种错误折叠导致像淀粉样β这样的蛋白质的毒性聚集，这是阿尔茨海默病病理学的关键驱动因素。

尽管在理解这些机制方面取得了重大进展，但阿尔茨海默病的药物开发仍面临相当大的障碍。该疾病影响着超过 600 万的美国人[2]，随着人口老龄化，这一数字预计还会上升，给全球的家庭、护理人员和医疗保健系统带来巨大负担。目前的治疗选择仍然有限，往往只能缓解症状，而不能解决根本原因。这凸显出迫切需要新的办法，比如探索代谢途径来针对蛋白质稳态——维持蛋白质体内平衡的细胞过程。由于酮酯在通过自噬清除有毒蛋白质聚集体方面显示出前景，创新的治疗途径可能很快就会实现，有可能减轻阿尔茨海默病在全球的重大影响。

实验验证

巴克研究所的跨学科团队使用了衰老和阿尔茨海默病的小鼠模型，以及线虫秀丽隐杆线虫的实验，来证明这些效果。给小鼠喂食酮酯致使不溶性蛋白质被清除，并且没有出现病理聚集。在秀丽隐杆线虫中，经过基因工程改造以表达人类淀粉样β蛋白——阿尔茨海默病的一个标志——酮治疗恢复了运动，逆转了淀粉样蛋白引起的瘫痪 [1]。

该研究的主要作者、身为博士候选人的西达斯·马德万强调了其重要性。“淀粉样β蛋白会影响肌肉并使线虫瘫痪，”他说。

“一旦它们被酮体处理，动物就恢复了游泳能力。看到整个动物身上产生如此显著的影响，真的令人兴奋。”这些发现表明了一种适用于跨物种的保守机制，强调了其治疗潜力。

超越能量代谢

酮体在禁食或生酮饮食期间因其作用而为人所知，在没有葡萄糖的情况下它们提供能量；然而，这项研究将 BHB 定位为一种信号代谢物，其影响超出了能量产生，这是纽曼所描述的新生物学。

“这是一般代谢、酮体与衰老之间的新联系，”他说。“将细胞代谢状态的变化与蛋白质组的变化直接联系起来，这真的很令人兴奋。”纽曼指出，酮体在实验和治疗上都易于操作，他建议：“这可能是协助全面清除受损蛋白质的有力途径。对于如何将其应用于大脑衰老和神经退行性疾病方面，我们只是刚刚触及表面。”

有趣的是，在初步实验里，相关代谢物同样展现出了类似的效果，有时甚至比 BHB 还要出色。

治疗发展所受的影响

这项研究为在衰老和神经退行性疾病中所观察到的生酮干预的益处提供了机制方面的基础。先前的研究已经把生酮饮食和外源性酮体跟啮齿动物和人类的认知改善关联了起来，不过 BHB 在蛋白质质量控制里的直接作用意味着一个突破 [1]。

接下来的步骤涵盖了探索这种机制是否能延伸至其他组织，比如肠道，以及评估其在人体试验当中的治疗潜力。

合作见解与未来方向

该研究还凸显出巴克研究所的合作氛围，其成果涵盖了蛋白质组学、神经科学以及代谢研究等领域。

席林实验室生成的详尽的蛋白质溶解度图谱，还有利思戈实验室主导的线虫实验，进一步证实了这些发现。

纽曼着重指出了其更广泛的意义：“这可不单单涉及酮体。搞清楚这些机制为新的代谢疗法敞开了大门，或许能从根本上改变我们治疗衰老和神经退行性疾病的手段。”

这一发现不但加深了我们对于代谢和蛋白质稳态的认识，还为化解神经退行性疾病带来的沉重负担提供了一条充满希望的路径；经过持续的研究，基于酮体的策略或许是提升健康寿命、缓解与年龄相关状况的关键所在。