HER2低表达乳腺癌的精准诊疗已成为临床关注重点，期待更多新证据的涌现

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新型ADC药物已经开启HER2低表达乳腺癌靶向治疗先河，更多新证据涌现或进一步拓展获益人群边界。

目前，针对HER2的多种靶向药物已经显著改善了早期及晚期HER2阳性乳腺癌的临床预后。而在乳腺癌中，约45%-55%呈现HER2低表达状态，即免疫组化（IHC）１＋，或IHC ２＋且原位杂交（ISH）HER2基因无扩增[1]。随着新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌患者中疗效的确立，HER2低表达已成为乳腺癌新的靶向治疗亚型。鉴于HER2低表达相较于HER2 0表达的生存预后和对多种疗法效果存在一定差异，在临床实践中，应对HER2低表达人群的精准诊疗予以充分重视和关注。

2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于2024年5月31日至6月4日在美国伊利诺伊州芝加哥举行，本次大会中新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌领域中的研究进展备受瞩目，研究结果或为HER2低表达精准诊疗提供更多循证依据。

HER2低表达的预后预测价值

早期乳腺癌中，HER2低表达与HER2 IHC 0相比是否生存更优结果不一，荟萃分析提示前者无病生存期（DFS）和总生存期（OS）更好，大型数据库显示前者OS更佳，但差异很小，部分小型研究则未能显示两者差异；但就新辅助治疗而言，前者病理学完全缓解（pCR）率往往更低，部分证据表明仅在未达pCR的患者中，HER2低表达提示有更好的生存预后[2,3]。

HER2低表达可视为一种新治疗分型，对于晚期患者，HER2低表达提示可从T-DXd等新型抗HER2 ADC治疗中获益，其与检测的样本类型（空芯针标本/手术标本）无关[4]。部分数据显示，基于复发转移而非原发病灶评估的HER2低表达相较HER2 IHC 0才更具有OS长的预测价值，且该结论仅在ER阴性人群中成立[5]。

原发病灶或复发转移后任何时间点检测到的HER2低表达状态均提示可尝试T-DXd等新型抗HER2 ADC，如前病程中样本检测均仅为HER2 IHC 0，可考虑再活检以重新评估[6]。

HER2低表达的检测与判定

根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南 2024版》[7]，HER2低表达的检测仍遵循现有HER2检测流程，即对乳腺浸润性癌病例进行HER2免疫组织化学染色，HER2 2+病例应进一步进行原位杂交检测。HER2检测参考目前版本中国《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》《靶向HER2乳腺癌临床诊疗专家共识（2023版）》《ASCO/CAP（2023版）》。HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH无扩增者定义为HER2低表达。

HER2低表达的判定应注意对IHC 0以及IHC 1+的区分[6,7]。病理医生在日常判读中应额外注意以下几点：（1）严格按照现有HER2检测指南中标准进行判读，注意对于细胞膜染色完整度、强弱以及百分比的判定。（2）应在显微镜高倍镜下区分判定IHC 0 和IHC 1+。（3）对于IHC 0/1+临界值附近的病例，考虑引入第二名病理医生精心判读。（4）应关注HER2检测全流程的质控。

标本的类型（空芯针标本/手术标本）、获取部位、处理方式等都可能影响HER2低表达的判定[6]。HER2低表达具有时空异质性，同一部位不同时间或者同一时间不同部位的检测结果可以不同[6]。国外有研究表明[8]，对于三阴性乳腺癌（TNBC），随着重复活检次数增加，HER2低表达判定的累积频率会不断增加。尽管HER2低表达具有异质性，根据DESTINY-Breast04研究入组患者的样本特征分析数据[4]，不管是来源于原发灶/转移灶、活检/手术切除、存档/新鲜采集组织、2014-2018/2019或之后采集的肿瘤样本，只要其HER2评分为低表达，接受T-DXd治疗相比化疗组均有显著PFS获益，与总人群趋势一致。2023年发布的《ESMO专家共识声明：HER2低表达乳腺癌的定义、诊断和管理》[6]也对此话题进行了明确建议：T-DXd治疗可根据原发肿瘤或转移后任何点的HER2低表达状态。如果整个病程仅呈现HER2 0表达状态，建议再次活检以重新评估HER2表达水平。

在报告HER2检测结果时，应保持与现有HER2乳腺癌检测指南一致的命名规范[6,7]。HER2 IHC评分（0、1+、2+或3+）应始终清晰的包含在报告中，有助于临床医师确定该病例是否符合T-DXd的适应证，或者是否适合HER2低表达的其他药物临床试验。在病理报告中采用“HER2低表达”并不是必需，但在临床实践中使用其解释疾病HER2状态是合理的。病理报告中是否采用“HER2低表达”或者增加HER2低表达相关定义注释，可由临床病理讨论决定。

基于现阶段HER2低表达乳腺癌的诊疗数据，具有临床意义的HER2表达下限值可能发生变化。鉴于HER2 IHC 0患者也能从新型抗HER2 ADC治疗中获益，因此，IHC 0患者将进一步分为HER2 ultralow（0 [1]。当然这还需要更多前瞻性临床试验的验证。

HER2低表达晚期乳腺癌的治疗

在HR阳性乳腺癌中，HER2低表达患者约占55%-65%[1]。针对HR+/HER2低表达患者，应先参照HR阳性患者的方案，推荐 CDK4/6抑制剂为主的内分泌治疗或紫杉为主的化疗，在CDK4/6抑制剂治疗失败后，可考虑ADC药物。

在DESTINY-Breast04研究[9]中，纳入了89.6%的HR+/HER2低表达患者，这些患者晚期阶段接受过内分泌治疗和1-2线化疗；TROPiCS-02研究[10]中也纳入了接受过内分泌治疗和2-4线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。基于临床试验入组人群和指南推荐，转移性HR+/HER2-乳腺癌患者在应用ADC药物时，可以考虑将T-DXd用在较前线，作为HER2低表达患者≥2线治疗，而SG则作为此类患者的较后线治疗[7,9,10]。此外，目前没有生物学依据表明在交叉使用T-DXd和SG两种ADC药物存在耐药情况[11]。

在HR阴性乳腺癌中，HER2低表达患者约占35%[1]。针对HR-/HER2低表达患者应先参照TNBC治疗，推荐化疗或化疗联合免疫治疗，一线治疗失败后，应首选ADC治疗，可以选择T-DXd和SG[1]。在转移性TNBC患者中，T-DXd（HER2低表达）和SG均可作为≥2线治疗的合理选择，临床医师可根据指南推荐、研究数据、用药便捷性、耐受性等多种因素，个体化制定治疗方案[11]。

总结与展望

HER2低表达乳腺癌已然成为乳腺癌诊疗领域的热点议题。期待随着越来越多循证证据的积累，针对HER2低表达乳腺癌的诊疗将逐步实现更加精细化和规范化的管理，更大程度造福更多乳腺癌患者。

参考文献：

[1]《人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）》

[2]Gampenrieder SP, Dezentjé V, Lambertini M, et al. Influence of HER2 expression on prognosis in metastatic triple-negative breast cancer-results from an international, multicenter analysis coordinated by the AGMT Study Group. ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100747.

[3]Ergun Y, Akagunduz B, Karacin C, et al. The Effect of HER2-Low Status on Pathological Complete Response and Survival in Triple-Negative Breast Cancer: A Systemic Review and Meta-Analysis. Clin Breast Cancer. 2023 Aug;23(6):567-575.

[4]Prat A, Modi S, Tsurutani JJ, et al. Determination of HER2-low status in tumors of patients with unresectable and/or metastatic breast cancer in DESTINY-Breast04. 2022 SABCS. HER2-18.

[5]刘畅,何建坤,商久妍,等. 乳腺癌原发灶与复发/转移灶HER2低表达状态变化[J]. 中华病理学杂志,2023,52(9):912-917.

[6]《ESMO专家共识声明：HER2低表达乳腺癌的定义、诊断和管理》

[7]《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2024版》

[8]Bar Y, Dedeoglu AS, Fell GG, et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies. 2023 ASCO. 1005.

[9]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2 low advanced breast cancer[J]. N Engl J Med,2022,387（1）:9-20.

[10]Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 Oct 21;402(10411):1423-1433.

[11]张军. 刘强. 中华内分泌外科杂志, 2023, 17(5): 630-634.

审批编号：CN-136370，过期日期：2025-7-31

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