红斑狼疮关键变异基因找到了！老药新用、平价更有效

红斑狼疮关键变异基因找到了！老药新用、平价更有效。(示意图/Shutterstock)

全身性红斑狼疮诊断不易，平均2年才能确诊，病人容易延误就诊。现国卫院跨团队研究找到关键致病因子─「GLK蛋白激酶」基因变异，检测技术预计最快2年后可在临床应用，帮助病患及早诊断治疗；研究也发现，老药新用、锁定GLK的小分子药物有望治疗多种自体免疫疾病，费用亲民，治疗更精准有效。

根据健保署重大伤病领证统计，自体免疫疾病排名国人十大伤病第3位，也是门诊第三常见的慢性发炎疾病，致病因素是人体内的免疫系统异常活化，攻击自己身体正常细胞的疾病，例如全身性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、僵直性脊椎炎等。

以SLE来说，台中荣民总医院免疫风湿科主治医师洪维廷表示，国内SLE病患约2万多人，女性和男性占比约9：1，好发于20～40岁女性，病患家族中往往不只1人罹患SLE，若一等亲内有人是SLE患者，罹病机率是一般人的10倍左右。

由于SLE有些症状较轻微、非典型，如发烧、关节痛、皮肤起红疹等，容易与其他疾病混淆，病人经常在各科就诊，从发病到确诊平均耗时2年；虽然与10、20年前相比，过去不少病人已发展到不明原因下洗肾、关节变形，现在2年的确诊时间看来已缩减许多，但仍足以造成组织器官受损，洪维廷说。

为了及早找出SLE潜在患者，国卫院免疫医学中心特聘研究员谭泽华与助研究员庄怀佳、中国医学大学附设医院副院长蓝忠亮（前台中荣总副院长）及高医大前院长颜正贤组成团队，并与台中荣总免疫风湿科主治医师洪维廷、陈一铭共同研究，证实MAP4K3（又名GLK）蛋白激酶变异是SLE关键致病因子。这项研究已在今年10月发表于国际知名、风湿病医学领域研究型期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》。

庄怀佳指出，透过分析临床检体和基因改造小鼠研究发现，SLE病患的GLK蛋白激酶基因产生变异时，会导致GLK蛋白激酶过量表现在T淋巴细胞中，进而造成T淋巴细胞大量产生发炎性细胞激素IL-17 A，接着诱发一连串自体免疫反应，攻击病人自身器官、组织，引起多重器官发炎反应。

研究团队以深度次世代基因定序分析431例DNA样本，包括健康者、SLE病患和病患家属，发现高达近4成（39.2％）的SLE病患带有GLK基因变异，包括来自先天的遗传性基因变异，以及后天随年纪增加或环境刺激所造成的体细胞性基因变异，这些基因变异都会使GLK的mRNA或蛋白质过度稳定而增量，诱发IL-17 A细胞激素产生，导致自体免疫疾病。

研究团队发现GLK蛋白激酶的基因变异是全身性红斑狼疮的关键致病因子。(图片来源 / 国卫院提供）

●最快2年检测技术可用于临床　及早诊断治疗

研究团队也发现，过去被科学界认定没有特殊功能的「假基因」MKRN4，实际上是带有重要功能的泛素酶，它能将过多的GLK降解、减量，减少诱发IL-17 A细胞激素。但是当GLK基因变异，MKRN4就无法正常调控GLK的降解作用，造成GLK在T淋巴细胞中过量表现，诱发IL-17A导致的自体免疫发炎反应。

洪维廷表示，借由次世代定序的新技术，病患或家属可及早知道自己是否带有这样的基因变异，虽然基因变异不见得一定会发病，但能提醒自己定期检查回诊、留意症状，及早发现疾病，接受治疗。庄怀佳也说，检测技术已开发完成，年底前会提出专利申请，若顺利完成审核，最快2年后可应用在临床上。

此外，GLK蛋白激酶基因变异、过量表现，也被发现很可能是多种自体免疫疾病及癌症复发、转移的因子之一，例如类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、干燥症、非小细胞肺腺癌、乳癌、肝癌等，因此，团队也期待GLK基因变异检测可以广泛应用在不同科别的民众，若能早期发现，就能早期介入治疗。

●老药新用　GLK小分子抑制剂平价更有效

另一个令研究团队振奋的是，国卫院的跨团队已开发出可精准锁定GLK的小分子抑制剂，而且是目前已用在治疗黄斑部病变的药物，团队发现这个药物能同时抑制GLK过量表现，预期能用于治疗多种自体免疫疾病，甚至癌症。

庄怀佳表示，目前用于治疗自体免疫疾病的疗法着重于生物制剂，例如IL-17A抗体是抑制过量的IL-17A细胞激素，但这种药物非常昂贵，1个月费用约20～40万元，且必须终身用药，造成健保相当大的负担，虽然效果好，但只有2～3成的病人使用会有疗效。

庄怀佳进一步说明，生物制剂是一种蛋白质药、抗体药，好比打开的水龙头持续流水，造成淹水，于是拿大量沙土盖住水；而小分子药的作用机制是直接从源头将水龙头关起来，避免水再流出，透过这样的机制抑制发炎细胞激素，比较有效，也来的更经济、准确，而且药价平价。

由于GLK小分子抑制剂是老药新用，已取得食药署认证，并完成动物实验及确认安全性，若有资金，可直接进入二期临床试验，参与试验的病人即可受惠。