科‧学‧家‧新‧视‧野－一篇假论文会毁了阿兹海默百年研究？

Aβ的聚集过程示意图。图／郑菡若

Science期刊于7月21日指出，Sylvain Lesne与Karen Ashe发表于2006年Nature期刊的阿兹海默症论文疑似造假，媒体报导中提到，科学界可能因此被误导16年。然而事实并非如此，造假不可取，但即便造假属实，对阿兹海默症研究影响有限。阿兹海默症目前研究方向是全世界数千个实验室过去一百年累积的成果，非单一实验室可操控。

阿兹海默症患者最重要的病理特征之一，为脑中累积大量的「Aβ淀粉样蛋白」，且遗传性阿兹海默症患者的基因突变也都与增加Aβ有关，实验发现过量制造Aβ也会使小鼠记忆退化。因此Aβ的大量累积被认为是阿兹海默症主要病因，在疑似造假的论文发表前，Aβ假说已经建立。Aβ是一种小分子蛋白，单体并无毒性，但脑中Aβ过多时，单体会聚合成各种不同大小结构的「寡聚体」，最终形成纤维状的结构而沉积于脑中，称为类淀粉斑块。

然而当时有个关键问题困扰着科学界，患者脑中的类淀粉斑块累积量与患者的认知功能退化程度不一定成正比，且在大量产生Aβ的阿兹海默症小鼠脑部出现斑块之前，其记忆就开始退化。因此2000年左右许多科学家推测，Aβ大量纤维化前的寡聚体结构会造成记忆受损。虽然科学家用合成的Aβ在试管内或细胞培养的实验中可以证明Aβ寡聚体的毒性大于纤维状结构。然而因为Aβ聚合过程有许多不同大小的结构且不稳定，如何在动物组织中找出哪种Aβ聚合结构最有致病性，是当时许多实验室的挑战。

这次引发争议的论文，着重于找出哪一种Aβ聚合结构最可能造成记忆退化。他们找出其中一种特定的Aβ结构，取名为Aβ*56。这篇研究显示Aβ*56在阿兹海默症小鼠脑中越多，空间记忆会退化越严重，而作者注射纯化的Aβ*56进健康老鼠的脑中，会使其记忆退化，故此论文认为Aβ*56是众多Aβ聚合结构中最具致病性的。后续的研究中，此团队陆续从阿兹海默症患者与年长者的脑皮质和脑脊液中发现Aβ*56，认为Aβ*56是潜力很高的治疗靶点。该团队约10余篇论文是否造假仍在调查中。

Sylvain Lesne与Karen Ashe过去16年的研究仍聚焦于Aβ*56，然而不是每个团队都能侦测到Aβ*56，使得科学界对于Aβ*56是否为致病性的Aβ结构仍没有共识。过去十年，扣除他们两个实验室相关的人，聚焦于Aβ*56的研究仅20余篇，且非其他实验室的研究主轴。阿兹海默症的研究领域虽有一大部分聚焦于不同种类的Aβ结构，但非Aβ*56，研究方向并没有被误导16年。目前许多科学家认为多种不同的Aβ结构都有毒性，甚至真正致病的结构在不同人中可能都不相同。