综述阐释在早期NSCLC临床试验中使用的健康相关生活质量指标

*仅供医学专业人士阅读参考

健康相关生活质量（HRQoL）是衡量患者在疾病或治疗过程中身体、心理及社会功能状态的重要指标。近年来，HRQoL工具在肿瘤临床试验中的应用日益广泛，因其能够全面评估治疗的风险与效益，并具有一定的预后价值。尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，随着早期治疗方案的发展，HRQoL评估愈发重要。然而，HRQoL在早期疾病中的评估仍面临诸多挑战，如研究设计的严谨性、新工具的开发与验证，以及数据解读的复杂性。针对这些问题，专家建议应持续优化HRQoL工具，并进一步探索其在早期NSCLC中的应用，以更好地指导临床决策并提升患者福祉[1]。本文特别编撰整理讨论在早期NSCLC临床试验中，使用的健康相关生活质量指标相关综述核心内容，以飨读者。

NSCLC肿瘤分期、治疗选择与HRQoL

NSCLC根据肿瘤大小、淋巴结转移情况以及是否发生远处转移来分期。早期NSCLC（I–IIIA期）通常以主肿瘤逐步增大、逐渐侵入附近组织为特征，局部晚期和晚期则伴随淋巴结广泛转移或远处转移。在早期NSCLC中，根治性手术是治疗的首选，术后可能需要辅助治疗以消除残留病灶。然而，化疗或放疗等辅助治疗的毒性可能影响患者的身体和角色功能，从而降低他们的HRQoL。尽管如此，辅助治疗已被证明能显著提高无病生存期（DFS）和总生存期（OS），因此对于大多数可切除的NSCLC患者来说，术后辅助治疗仍是标准推荐。随着新型治疗方法的出现，诸如靶向治疗和免疫治疗等策略也逐渐从晚期患者拓展到早期患者，进一步改善了这些患者的预后。然而，由于治疗毒性、术后康复及经济负担，HRQoL在早期NSCLC患者中受到较大关注，尤其在生活质量方面的负面影响需要被认真考量。

对于I–III期NSCLC患者，除了手术后的辅助治疗外，术前的新辅助治疗也成为一种重要选择，特别是在疾病不可切除的情况下。尽管新辅助治疗的时间较短，但其对HRQoL的影响不可忽视。与此相似，III期不可切除的患者标准治疗方案是化放疗，随后对无疾病进展的患者实施为期12个月的巩固治疗。化疗、放疗以及手术相关的后遗症对这些患者的生活质量产生了长期影响，因此临床试验中除DFS和OS外，HRQoL的维持或改善也成为重要评估指标。

例如，在ADAURA III期研究[旨在探索奥希替尼用于IB-IIIA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的NSCLC患者完全切除术后辅助治疗疗效及安全性]中，接受奥希替尼辅助治疗的EGFR突变阳性早期NSCLC患者不仅在无病生存期和总生存期上显著获益，而且他们的生活质量也得到了更好的维持。对于ALK阳性NSCLC患者，Ⅲ期ALINA研究，显示出阿来替尼在ALK阳性早期NSCLC辅助治疗中的疗效及安全性优势。基于此，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准阿来替尼新适应证上市，用于ALK阳性NSCLC患者肿瘤完全切除后术后的辅助治疗。随着早期治疗的发展，HRQoL的评估将为个体化治疗方案的制定提供更多依据，帮助患者在获得临床获益的同时尽可能维持良好的生活状态。

评估不同的健康相关生活质量（HRQoL）量表

HRQoL的评估工具包括通用量表和特定疾病量表。通用工具如EORTC QLQ-C30、EQ-5D和FACT-G等可适用于不同癌症患者，而针对肺癌的量表则有EORTC QLQ-L13、EORTC QLQ-L29、FACT-L和NFLSI-17等。这些HRQoL工具将多个核心患者报告结局（PRO）概念结合，如身体功能、角色功能和疾病相关症状。

FDA将核心PRO定义为疾病相关症状、症状性不良事件、副作用的总体影响、身体功能和角色功能。尽管大部分HRQoL量表覆盖了身体功能和疾病相关症状，但评估患者报告的症状性不良事件和副作用总体影响的工具较少，因此可能需要额外使用PRO-CTCAE等工具。此外，HRQoL量表还评估情绪、社会关系和经济负担等其他重要领域，如EORTC QLQ-C30和FACT-G。

早期NSCLC临床试验中的HRQoL数据

近年来，针对早期NSCLC（I–III期）患者的辅助治疗临床试验中，健康相关生活质量（HRQoL）数据报告方式存在一定的不一致性。在EVAN试验中，尽管R0 III期EGFR突变NSCLC患者在接受厄洛替尼治疗后获得了显著的OS改善，但尚未公布相关的HRQoL数据。ADAURA试验则通过通用健康问卷（SF-36）评估了接受奥希替尼辅助治疗的患者，结果显示在整个研究期间HRQoL保持稳定，与安慰剂相比无明显差异。然而，由于该试验未评估患者疾病复发后的HRQoL，无法判断复发对HRQoL的影响。此外，目前尚无辅助免疫治疗相关的HRQoL数据公开。

在新辅助治疗和不可切除的NSCLC中，HRQoL数据同样有限。一项针对IIIA期EGFR突变NSCLC患者的新辅助厄洛替尼治疗研究表明，患者在治疗过程中HRQoL显著提升。CheckMate-816试验则显示，纳武利尤单抗联合新辅助化疗的患者，HRQoL未受到明显负面影响，评估工具为EQ-5D-3L。对于不可切除的NSCLC患者，PACIFIC试验评估了同时化放疗后使用度伐利尤单抗治疗的HRQoL数据，显示度伐利尤单抗能够在不影响HRQoL的情况下为患者带来临床益处。此外，RTOG 0617试验通过FACT-L量表分析发现，接受高剂量放疗和西妥昔单抗治疗的不可切除III期NSCLC患者，其HRQoL较接受低剂量治疗的患者有所下降。

评估早期NSCLC患者HRQoL相关研究

评估早期NSCLC患者HRQoL的研究目前仍然有限。HRQoL评估中的挑战包括评估时间和数据发表形式等因素。在一项针对75项非转移性癌症HRQoL研究的分析中，51%的研究在治疗期间评估HRQoL，47%在治疗结束时评估，而仅有8%在疾病进展时、5%在患者死亡前评估HRQoL。此外，一些随机对照肿瘤试验虽然将HRQoL列为主要或次要终点，但38%的研究并未在结果中报告相关数据。另有研究表明，59%的早期NSCLC试验未列出HRQoL终点，而报告HRQoL结果的试验仅有57%在主要出版物中披露。这样的数据缺失不仅影响了HRQoL的全面呈现，还阻碍了该领域研究的深入。

在辅助治疗中，HRQoL评估还面临其他挑战，包括因疾病复发或死亡导致的数据缺失、患者拒绝填写问卷、不完整的问卷，以及缺乏长期HRQoL评估。此外，缺乏经过验证的疾病特异性HRQoL工具、对治疗相关不良事件的评估不足，以及在不同群体之间评估一致性也是主要难题。此外，现有的HRQoL工具如EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13等可能无法完全捕捉到新型免疫疗法和靶向治疗常见的症状，这使得在HRQoL评估中很难全面反映患者的实际感受。由于不同临床试验采用的HRQoL工具和数据展示形式多样，报告与解释上的不一致性进一步增加了评估的难度。

早期NSCLC中的试验设计和HRQoL工具选择

试验设计：

在癌症临床试验中，为了提供有意义且可靠的HRQoL数据，从而支持临床、支付方和监管机构的决策，必须一致地收集和分析这些数据。国际患者报告结果和生活质量终点数据分析标准设定联盟提出了一系列关于癌症随机对照试验中HRQoL和PRO终点分析的建议。这些建议包括：一是研究目标分类，帮助明确PRO目标的制定；二是统计方法，建议适合PRO分析的标准统计方法；三是缺失数据的统计术语标准化，提出缺失PRO数据的定义；四是缺失数据的常规处理。选择HRQoL测量工具时，可参考基于共识的健康状态测量工具选择标准（COSMIN）清单和有效性试验核心结果测量指南。此外，SPIRIT声明的延伸版本（SPIRIT-PRO）为在临床试验方案中将PRO作为主要或关键次要结果提供了指导。

HRQoL工具选择：

选择HRQoL工具时，应确保其可靠性、适应性和有效性。工具应一致且尽量避免测量误差，并具备科学依据以适应目标人群和研究设计，能够准确测量临床相关概念。这些概念对患者最重要，且与疾病和治疗的相关性最大。工具的领域应全面且具有响应性，以保证评估的准确性。虽然当前早期NSCLC中尚未有广泛验证的HRQoL工具，但随着适用工具的持续使用，将为该领域积累必要的证据。此外，工具应具备明确的概念和测量模型文档、优质翻译，并保持合理的患者和研究者负担。选择合适的HRQoL工具虽然面临不同验证水平的挑战，但有助于提供有力的研究支持。

HRQoL评估时间：

在早期疾病的临床试验中，HRQoL数据收集的时长是一个关键考量因素。横断面分析显示，在75项关于非转移性癌症患者的肿瘤学研究中，51%的研究在治疗期间评估了HRQoL，47%在治疗干预结束时评估，65%在治疗结束后的随访期间评估。然而，仅有8%和5%的研究在疾病进展和死亡时进行了HRQoL评估。为了准确捕捉治疗和疾病复发/进展对HRQoL的影响，频繁和事件后的评估是必不可少的。治疗相关的不良事件通常在治愈性手术后对HRQoL产生最大影响，但随着时间的推移，这种影响可能转向疾病相关症状和功能问题。在新辅助治疗期间，HRQoL评估不仅要涵盖新辅助期，还要包括手术后的情况，无论患者是否接受辅助治疗。这些评估有助于长期监测HRQoL的变化及其与临床结果的关系，如无事件生存期和总生存期。

患者依从性：

为了确保治疗对HRQoL的影响得到可靠分析，高完成率在所有关键时间点是必需的。为提高患者对频繁评估的依从性，可以选择较短的HRQoL工具以减少患者负担，但这可能会影响工具的响应性。采用模块化HRQoL工具的项目方法可以进一步减轻患者的回应负担。此外，根据HRQoL工具项目的不同，调整评估频率，使其在最相关的时间点进行，可以改善患者体验的回忆、翻译的可用性及成本。因此，规划HRQoL评估时应采取周密的策略，确保选择最适合的工具并合理安排评估时间，以提高临床试验的质量和结果的有效性。

未来展望

随着早期NSCLC治疗的不断进步，是否需要重新审视现有的HRQoL测量工具成为关键问题。当前大多数临床试验仅在疾病复发或进展前评估HRQoL，但理解进展后的HRQoL变化也至关重要，因为随着疾病的发展，不同领域的影响可能会发生变化。虽然进展后的评估可能增加额外成本，但这些费用应与全面数据所带来的患者结果改善相权衡。

未来的研究应解决如何在新辅助和辅助治疗背景下解读HRQoL数据、选择适当的基线值和评估变化的方法。此外，减少HRQoL工具种类、制定专家共识建议以及改善工具实施的灵活性和数字化整合，将有助于提升临床试验的准确性和效率。这些改进不仅适用于早期NSCLC，也可以推广到其他早期肿瘤学领域。

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参考文献：

[1]Majem M, Basch E, Cella D, Garon EB, Herbst RS, Leighl NB. Understanding health-related quality of life measures used in early-stage non-small cell lung cancer clinical trials: A review. Lung Cancer. 2024;187:107419. doi:10.1016/j.lungcan.2023.107419

审批编号 CN-144959，过期日期 2024-11-30

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