高血脂有救了！基因疗法试验展开 可望预防心脏病

有生技公司正推动与降血脂有关的基因编辑疗法试验。（示意图／Shutterstock）

全台每4名成人就有1人胆固醇超标，伴随而来的是悄悄升高的心脏病风险。如今，科学界已锁定相关的致病基因，并透过新疗法改写基因，近期在纽西兰展开第1b期的人体临床试验，已有一人开始接受治疗。这项试验如若成功，将开启疾病预防的新时代。

缺血性心脏病是全球第一大死因，WHO指出，1/3可归因于高胆固醇。高胆固醇人口庞大，以台湾为例，据国健署调查，我国18岁以上者26%具有高血脂，潜在的动脉硬化心血管疾病风险及医疗照顾隐忧不容小觑。

10年前，美国哈佛医学院前教授谢卡尔.凯瑟雷森（Sekar Kathiresan）的哥哥森提尔（Senthil）心脏病发倒下，年仅42岁的他住院10天就逝世。凯瑟雷森曾提到，哥哥的胆固醇相关指数稍高，但血压正常、体态正常、没糖尿病且不吸烟，但他的确有明显的家族史—爸爸、妈妈、奶奶都有早发性心脏病。

凯瑟雷森发愿投身心脏病的遗传及预防研究。他认为，改写致病基因蓝图，有望避免这类悲剧再发生。在学术领域上有突破性发现后，他与友人共同在美国麻州创办生技公司Verve Therapeutics、出任执行长，目前正推动与降血脂有关的基因编辑疗法试验，受到瞩目。

●改写致病基因蓝图

在人体里，血中的低密度胆固醇（LDL-C）易累积在动脉血管壁上，严重时可致心肌梗塞或缺血性脑中风等重症，有家族史的人风险更甚。

酿祸的遗传因子是谁？根据Verve解释，在家族性高胆固醇血症患者体内，低密度脂蛋白受体（LDLR）因为基因突变下调它的表达量，因此造成血中有极高浓度的低密度脂蛋白胆固醇。若让肝脏的关键致病基因「PCSK9」失去活性，就能增加低密度脂蛋白受体的表达量，进而降低血中胆固醇及心血管疾病风险。

有鉴于此，研究团队设计了一套疗法。简单来说，他们将改良版的「基因剪刀」以脂质奈米颗粒包裹起来，接着静脉注射进患者体内。这药物进到肝脏细胞后，能将致病基因「PCSK9」上头一处的碱基A替换成碱基G，干扰其蛋白产制，以降低血中胆固醇浓度。过去研究人员针对猴子进行的实验显示，治疗两周后能降低60%的低密度脂蛋白胆固醇，疗效在半年后依然能维持。

●「基因剪刀」是什么？凯瑟雷森所采用的「改良版」有何不同？

「基因剪刀」指的是CRISPR/Cas，可称近10年科学界最热门探究及应用的基因编辑工具，这项工具效法细菌体的免疫系统—当病毒入侵细菌体时，细菌体的免疫系统会捕捉一段病毒的去氧核糖核酸（DNA），存放进自己基因序列中、名为CRISPR的位置点，接着产制一段有助于辨识病毒DNA的蛋白分子Cas，它犹如剪刀，日后一旦辨识出同样病毒再次入侵，就可将不速之客的DNA剪碎，让它再无法复制。因此，科学家只要设计出一段能辨识目标基因的Cas剪刀，就可期待快速找到并且破坏目标基因。

阳明交通大学药理所兼任助理教授周士杰表示，传统的「基因剪刀」CRISPR/Cas9 会切断目标基因的双股螺旋，凯瑟雷森等人这回采用、最初在2016年由哈佛大学实验室开发的单碱基编辑技术是很聪明的方式--它不需要切断双股、只需要切一股，就能置换碱基形成想要的序列，更加精准、更具效率。

台北荣总医学研究部部主任邱士华说，以往应用「基因剪刀」CRISPR/Cas 的医学研究主要探究罕病及癌症，涉及的患者人口相对少，而凯瑟雷森等人这回首次挑战大众常见的新陈代谢疾病，影响范围更广。同时，他们运用奈米技术包裹这些遗传指令送进人体，相较于以病毒当作运送载体，脂质奈米颗粒能一次打包更多成分，更有效将之送进目标细胞发挥作用，因此这整套疗程设计相当具有突破性。

●疗效有望于2023年揭晓

如今，这项试验进一步拓展至人体。今年7月12日，Verve公司表示，第1b期人体临床试验预计在纽西兰招募44名有家族性高胆固醇血症的成年患者，来测试用药安全性及耐受性，目前已有第一位病人接受了这项疗法。初步试验数据预计于明年发表。

周士杰说，现况下，胆固醇过高的患者经常使用药物来控制血脂，不过药物都需规律服用才有效，此外，广泛被处方的史他汀类药物有可能让部分患者出现肌肉酸痛、糖尿病或肝指数升高等副作用，抑制致病基因的单株抗体药物则是要价高昂。相较下，新兴的基因编辑疗法可以说是一劳永逸的方案。

●安全性是最大考验

如果试验顺利，将有望遏止全球最致命杀手心脏病的蔓延，但是安全性是最大考验。「把『PCSK9』基因改写了，会不会出现问题？」邱士华问道。他认为，人体基因经过演化后往往有特定的用处，目前已知「PCSK9」会表现在肝脏、肺脏、大脑半球等全身多处，而对人体是否有正面作用、人为关闭后是否会影响健康，尚不清楚。

此外，虽然上述研究仅尝试编辑肝脏细胞的「PCSK9」基因序列，「但药物是否只会针对肝脏细胞作用、完全不会失控跑到体内其他器官发生影响，这都需要一些时间来观察验证。」

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