蔬菜成分或可帮助抗癌！《科学》：全新肿瘤击杀策略，与维生素K有关

▎药明康德内容团队编辑

前列腺癌是男性癌症中非常常见的类型之一，全球每年新增的前列腺癌病例约为150万人。目前临床数据显示，针对局限性前列腺癌的治疗比较有效，但是常规疗法对已经发生转移的前列腺癌作用有限，该类型癌症患者死亡率仍然很高。

为此，科学家一直在努力探索治疗前列腺癌的全新方式。二十多年前，一项名为“硒与维生素E癌症预防试验”（SELECT）的临床试验应运而生，研究人员花费了超过10年的时间来追踪3.5万名男性的前列腺癌发病率，他们有一些人会定时服用硒或者维生素E这两种抗氧化剂。然而，试验期间公布的两次数据都让人大失所望，无论是补充硒还是维生素E都无法帮助预防前列腺癌，甚至补充维生素E的人群前列腺癌发生率更高。这些结果也表明抗氧化剂对前列腺癌是没有积极治疗作用的。

图片来源： 123RF

来自冷泉港实验室的Lloyd C. Trotman教授在看到这些数据后，涌现了一个完全相反的想法，既然抗氧化剂对预防前列腺癌无效甚至有负面影响，那么补充促氧化剂是否有作用呢？在最新的《科学》杂志上，Trotman教授和同事给出了答案，补充一种维生素K的前体——甲萘醌（menadione）可以有效地阻止前列腺癌的进展，该补充剂可以通过氧化还原介导的细胞死亡通路来诱导肿瘤细胞死亡。而甲萘醌有望成为一种前列腺癌的全新治疗策略。

对于维生素K家族来说，维生素K1主要来自于植物，比如菠菜、花椰菜、生菜等富含叶绿素的蔬菜，因此维生素K1也被称作叶绿醌。而维生素K2可以由动物肠道内的细菌产生，也可以由维生素K1转化而来，其中甲萘醌充当了两者转变的中间体。同时，甲萘醌也能作为一种人工合成的维生素K补充剂来使用。

▲维生素K与抗前列腺癌机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

根据论文，作者构建了一批前列腺癌小鼠，部分小鼠的饮用水中会添加适量甲萘醌，以此保证它们每天摄入一定量的该分子。 在18周的时间后，作者发现与对照组相比，补充甲萘醌可以显著抑制前列腺癌的进展，并且甲萘醌可以长时间、持续性地对肿瘤产生作用，观察期内没有产生耐药性。 同时，实验组小鼠的体重没有出现异常变化，补充甲萘醌没有明显的副作用。

值得一提的是，抗雄激素疗法也是前列腺癌的常规治疗手段，因此作者还额外为一些小鼠进行了去雄化治疗，但这一方式的治疗反应时间小于60天，小鼠的肿瘤在此后仍会继续发展，效果远不如补充甲萘醌。

起初，作者推测甲萘醌的作用可能与线粒体或者溶酶体相关的细胞凋亡通路有关，但他们的后续分析却揭示了一种完全不同的作用机制。甲萘醌会特异性地抑制Vps34蛋白，该蛋白主要参与着磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路，并且对磷脂PI(3)P的生成有重要作用。

▲甲萘醌的作用靶点为Vps34蛋白，可以影响细胞内体运输（图片来源：参考资料[1]）

当PI(3)P缺乏时，细胞内体小泡的膜构成就会受损，这对于细胞内部物质的运输有着致命作用。研究者解释称，PI(3)P的作用就好比一个转运中心，负责对物质的运输目的地进行区分，保证各类分子抵达特定的细胞区域。而当PI(3)P受损时，物质不能及时分配就会不断累积，最终导致细胞不堪重负，积累过多活性氧分子，最终引起细胞死亡。

基于上述发现，研究者似乎还额外找到了一种罕见遗传病的治疗策略，X连锁肌小管性肌病是一种由MTM1基因突变导致的疾病，该基因编码的酶原本会拮抗Vps34蛋白，平衡Vps34的水平。而MTM1突变后，会使得下游的PI(3)P不受控制地增加，导致肌肉生长障碍。而甲萘醌的补充正好可以弥补MTM1的不足，他们在该疾病模型的小鼠中发现，补充甲萘醌可以有效延长小鼠的生存期，改善体重和肌肉组织学指标。

研究团队计划未来在临床试验中测试甲萘醌的作用，如果研究结果乐观，那么前列腺癌患者就有望获得一种新的肿瘤治疗手段，同时X连锁肌小管性肌病患者也有可能从中受益。

参考资料：

[1] Vitamin K supplement slows prostate cancer in mice. Retrieved October 23, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1062055?

[2] Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function. Science (2024). DOI: 10.1126/science.aadk9167

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