韦翰斯罕见病小讲堂之代谢病| 基因检测助力糖原贮积病1型诊断

前言：现实中，我们见过有着白色的皮肤、头发和睫毛，眼睛畏光，害怕紫外线的白化病患者，他们有着一个美丽的名字——“月亮孩子”；

听说过“瓷娃娃”这一脆弱的称呼，他们是全身的骨骼如瓷器般弱不禁风，只能终身瘫坐在轮椅上的成骨不全症患者；

“不食人间烟火的天使”的背后，是无法转化蛋白质食物的苯丙酮尿症患者……

还有很多鲜为人知的疾病，例如：“粘宝宝”、“蝴蝶宝贝”、“天使综合征”、“企鹅病”，这些听起来很美的名字，背后却是可能会危及生命的罕见病。

以基因检测为代表的精准医疗技术可以明确其致病基因，辅助医生开展临床诊断，最终达到早检测、早诊断、早治疗的目的。韦翰斯生物特开设此专栏，介绍临床罕见疾病，旨在向大众科普遗传病、基因测序、生育健康等知识。

让我们一起走进《罕见病小讲堂之代谢病专栏》——糖原贮积病。

糖原贮积病疾病概述：

糖原贮积病（Glycogen storage disease，GSD），又称为糖原累积病，是一组由于参与糖原合成与分解过程的酶生成障碍而引起一系列不同症状的先天性糖代谢异常疾病，主要涉及肝脏、肌肉和脑中的糖原代谢异常。按照酶生成障碍类型的不同，可以分为GSDⅠ型、GSDII型、GSDIII型、GSDⅣ型、GSDⅤ型、GSDⅥ型、GSDⅦ型、GSDⅧ型、GSDⅨ型等。糖原贮积病1型（Glycogen storage disease I，GSDI）是由葡萄糖－6－磷酸酶（G6PC）活性缺乏所致，GSDⅠ型分为Ia、Ib、Ic、Id 共４种亚型，骨代谢紊乱是Ⅰ型典型特征。

糖原贮积病有很多类型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。最严重的糖原贮积病是糖原贮积病Ⅱ型，通常在1岁内发病，避免运动可使症状消退。肌肉的损害导致肌球蛋白释放入血，肌球蛋白对肾脏有害，限制运动可降低肌球蛋白水平。大量饮水，尤其在运动后，可稀释肌球蛋白。本期韦翰斯生物将为您带来糖原贮积病1型的详细介绍。

GSDⅠ流行病学：

在国外不同人种之间，GSDⅠ型总发病率约为1/100,000～1/20,000，约占糖原贮积病的30%，其中GSDⅠa约占80%。中国人的发病率并不清楚。致病基因为G6PC（OMIM 613742），通过检测G6PC基因有助于明确亚型。

GSDⅠ型临床症状：

大多患者婴幼儿起病，表现为低血糖、肝大、生长发育迟滞等，多数患儿起病即有高脂血症、高尿酸血症，年长儿可出现肾脏病等，均为脑血管病危险因素。

GSDⅠ不同型别致病机制及临床症状

Ⅰa型GSD致病基因G6PC作用机制及其临床症状

G6PC基因位于染色体17q21.31，全长12.5kb，含5个外显子。编码葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase），G6Pase由357个氨基酸组成，分子量为36.5kDa，通过9次跨膜螺旋锚定到ER上，它的氨基末端活性位点位于ER管腔侧，羧基末端位于细胞质侧。G6Pase是糖原分解和葡萄糖生成过程的关键酶，多在肝、肾、小肠中表达，对维持正常血糖水平发挥重要作用。该酶活性缺乏会导致先天性糖代谢异常。

典型的GSDⅠa患儿在生后甚至出生时开始出现症状，主要表现为新生儿或婴儿早期低血糖和乳酸中毒。出生时常有肝肿大、肾脏肿大，但无脾脏肿大。患儿生长落后，表现为匀称性矮小。其他特征有娃娃脸、四肢肌力小、瘦弱、出血（主要表现为鼻出血）、反复间歇性腹泻、便次增多、皮下黄色瘤（发生在臀部、肘关节、膝关节等处）等，成年女性患者可出现多囊卵巢综合征。诸多长期并发症中肝腺瘤恶变、进行性肾功能不全最为突出。

·Ⅰb型及Ⅰc 型GSD致病基因SLC37A4作用机制及其临床症状

SLC37A4基因变异会导致常染色体隐性遗传的糖原贮积病 Ib 型和 Ic 型，SLC37A4基因位于染色体11q23.3，全长5.3kb，含9个外显子，编码葡萄糖-6-磷酸转移酶(G6PT)，该酶调控葡萄糖-6-磷酸(G6P)通过内质网膜转运的限速步骤，还可以在内质网中作为ATP介导的钙隔离和G6P受体/传感器。基因突变导致该酶缺乏进而引起葡萄糖-6-磷酸转化为葡萄糖出现障碍，进而引发一系列临床症状。

Ⅰb型GSD患者主要表现为低血糖、乳酸中毒、肝肿大、肾脏肿大、生长落后、中性粒细胞和（或）单核细胞减少和功能障碍及合并脾大，其它特征有肝腺瘤恶变、进行性肾功能不全、成年女性患多囊卵巢综合征等。其突出特点是患儿体内中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞功能缺陷，患儿易反复细菌感染，如口角炎、克罗恩病。Ⅰc型GSD患者具有G6P酶缺陷和焦磷酸酶的活性低下的临床表现，与GSDⅠb患者不同的临床特征是GSDⅠc患者可能无中性粒细胞减少或中性粒细胞/单核细胞功能障碍。

GSDⅠ临床诊断：

对于所有身高增长缓慢伴肝脏明显增大的患者均应考虑GSDⅠ型的可能。典型生化改变包括空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症和高尿酸血症等。GSDⅠb型患者还可有反复或持续性白细胞和中性粒细胞减少。

GSDⅠ干预/预后：

GSDⅠ型治疗的总体目标是通过饮食治疗和辅助治疗（补充维生素、钙、铁等）维持血糖正常，尽可能抑制低血糖症所继发的各种代谢紊乱，减少长期并发症，提高患者生活质量。早期饮食治疗可以有效降低致死和致残率，多数患者可以通过治疗过上正常生活。

以上仅为简单介绍，如需详细咨询，请找“韦翰斯生物”。

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