中研院發現「鐵死亡觸發波」解密細胞生死 有望治癌應用

中研院分子与细胞学程博士生许碧领（右起）、博士后研究学者吴嘉洲、分子生物研究所所长程淮荣、中研院副院长唐堂、分子生物研究所助研究员陈升宏与分子生物研究所副所长李秀敏，出席成果发表会。记者林澔一／摄影

同一个体的生跟死其实同时发生！生命发育过程中，细胞迅速增生，并分化出多细胞生物体上的各种组织与器官，但同时也会有大量细胞死亡。中研院首度发现，「活性氧化物」所造成的铁死亡触发波，是造成大规模细胞死亡的原因，为胚胎发育提供了新的解释，就如同凤凰从灰烬中浴火重生，未来有望应用于癌症治疗、神经退化疾病，或农业作物病虫害防治等。

19世纪以来，科学家发现在生命发育的过程中，细胞会迅速增生，并分化出多细胞生物体上的各种组织与器官，但增生的同时却也会伴随大规模的细胞死亡，这个现象过去已在鸡胚胎中被发现，却直到2012年才正式被命名为「铁死亡」。

中央研究院分子生物研究所陈升宏助研究员团队，结合生物及数理专长，透过数学建模，验证铁死亡触发波的细胞讯号传导回路，为器官生成过程提出重要研究解释。

这次是首度发现「活性氧化物」所造成的铁死亡触发波（ferroptosis trigger wave），是造成大规模细胞死亡原因，为胚胎发育提供新的解释，研究成果于7月登上国际顶尖期刊《自然》（Nature）；活性氧化物是生物体内进行有氧代谢时产生的，包括过氧化物和含氧自由基等，过多的活性氧化物会对细胞和基因结构造成损坏。

陈升宏指出，脑中风、肾衰竭等疾病，都和细胞大面积死亡有关，细胞膜的脂质会借由氧化过程，发生形状上的改变甚至断裂，会让膜的形状变得不规则、破裂，细胞膜一但破裂就会造成细胞死亡，而氧化过程需要铁离子触发现象，由活性氧化物引起的铁死亡触发波一次可使动辄数百万个细胞死亡。

陈升宏表示，铁死亡触发波的机制，是透过化学讯号将细胞的开关打开，当细胞接收到讯息后，再传给下一个细胞，类似骨牌效应的概念，透过24小时不间断的细胞缩时动态摄影，结合大数据影像分析。

具有电机工程背景的博士后研究学者吴嘉洲以数学模型准确模拟，发现一定阈值以下，细胞不会有铁死亡触发波发生，当压力逐渐增大，铁死亡触发波速度会愈来愈快，发现铁死亡触发波可借由化学讯号的连续触发，进行长距离、无边际的等速传播。

建造一座桥需要暂时性桥墩支撑，整个结构稳定后就会移除，陈升宏形容，铁死亡触发波就像是把这些暂时性桥墩移除重要机制，过去相关研究多半认为，铁死亡局限在疾病范畴，不被认为自然情况下会发生，但这次的研究证明，铁死亡可以在正常生物个体发生，且被当成一种移除大量细胞跟组织的策略。

陈升宏说，以癌症治疗为例，不论遗传或非遗传细胞，经过治疗后，很多都会存活下来，产生抗药性，这是需要突破的一点，铁死亡触发波的特性在于，经过的细胞几乎百分之百会死掉，也许可以提供新策略，针对其「长距离无边界」的特性，是否误杀其他细胞，目前看来癌细胞对铁死亡特别敏感，主要是因为想要长得快，就会产生较多样化压力，容易受到铁死亡影响而死亡。

至于未来应用于自体免疫疾病治疗的可能性，陈升宏表示，免疫细胞很重要的武器就是活性氧化物，它们借由这种方式杀死病原菌，已有研究发现，身体内的免疫细胞借由引发铁死亡，造成疾病细胞死亡，如何设计治疗免疫或癌症相关治疗的策略，是未来很重要的趋势。

神经细胞容易受到铁死亡影响是确定的，但尚未得知机转为何，很值得往渐冻症（ALS）等神经退化疾病方向做研究，也许能够抑制病程发生，后续对于铁死亡的研究，需要发育生物学家加入，找到生命如何控制铁死亡触发波，用遗传工程方式控制发生与否；癌症等治疗，需要跟癌症生物学家及临床医师加入，合作并讨论如何实际用在病人身上。

事实上，在植物细胞中也有铁死亡的现象，因为植物有、动物有，陈升宏推测，有细胞膜的生物可能都会出现铁死亡，未来也许有望应用于植物病虫害防治等领域。

活性氧化物由体内生成，研究观察到铁死亡触发波在生命发育中，展现出一套独特的细胞演化记忆，陈升宏表示，下一阶段需要关注在特定发育阶段的状况，例如发预计天后在什么样的器官会发生，目前仅观察到7.5天时在鸡的脚部肌肉有相关现象，需要探究其他器官是否会有这样的现象。

之所以拿鸡作为研究项目，陈升宏笑说，这和整个研究脉络相关，1950年代有鸡胚胎研究人员发现这样的现象，这篇论文的第一作者、中研院国际研究生分子与细胞学程博士生许碧领提出做这个研究，所以才以这样的脉络进行，也许可以多观察其他器官甚至物种。

中研院分子生物研究所助研究员陈升宏说，铁死亡开始往外传播，跟细胞膜的氧化有关，在细胞死亡前有氧化现象，黄色就是膜的氧化现象，白色则是细胞死亡。记者林澔一／摄影

中研院分子与细胞学程博士生许碧领（右起）、分子生物研究所助研究员陈升宏与博士后研究学者吴嘉洲等人，发现「铁死亡」可以在正常生物个体发生。记者林澔一／摄影

中研院分子生物研究所助研究员陈升宏与研究团队，首度发现「活性氧化物」所造成的「铁死亡触发波」，是造成大规模细胞死亡原因，为胚胎发育提供了一种新的解释。记者林澔一／摄影