残留胆固醇风险和残留炎症风险，都要关注！

降脂治疗是防治动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的基石，但在临床实践中其应用仍不足，很多患者即便在接受降脂治疗的情况下仍发生心血管事件，即存在“残留风险”。

近期，一份来自欧洲心脏病学会（ESC）心血管圆桌会议的报告指出，对于有残留风险的患者，目前改善心血管结局的最重要策略是，坚持健康生活方式以及确保充分和恰当地使用现有药物。

降脂治疗的残留风险

目前，在降脂治疗时，大部分患者仍难以达到目标低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

一项横断面观察性研究显示，在极高危一级和二级预防人群中，LDL-C达到2016年ESC指南推荐目标的仅占54%，达到2019年ESC指南推荐目标的仅有1/3。

2020~2021年SANTORINI研究显示，在高危和极高危人群中，仍有22%未接受降脂治疗。

“残留风险”主要分为“残留胆固醇风险”和“残留炎症风险”。

残留风险的前提是对危险因素（如吸烟、高血压和肥胖）已进行初始最佳治疗且已治疗达标，之后应根据个体情况考虑其他原因。

不应低估生活方式（吸烟、缺乏身体活动和饮食）对残留风险的影响。如不治疗危险因素，临床上确诊的ASCVD患者通常仍然存在非常高的心血管事件复发风险。

2021年ESC心血管病预防指南指出用两步法来解决残留风险。

第一步聚焦于生活方式措施，包括戒烟、采用健康的生活方式，并建议对危险因素进行治疗，包括促使所有患者实现LDL-C、血压和血糖控制达标。

第二步是，进一步强化危险因素治疗，设定更低的治疗目标。这些措施被认为对大多数患者有益。在共同决策过程中，考虑了10年心血管风险、共病、终生风险和治疗益处、虚弱和患者偏好。通过治疗危险因素来预防心血管病应贯穿终生。

残留风险也可能是由于与心血管病发生相关的其他主要成分控制不充分所致，包括甘油三酯、脂蛋白(a)[Lp(a)]和炎症。

胰岛素抵抗、糖尿病以及吸烟和血栓形成，也可能导致残留风险。

残留胆固醇风险通常需要进一步降低LDL-C水平。大规模欧洲队列研究表明，即使在LDL-C正常的患者中，甘油三酯升高也与亚临床动脉粥样硬化和血管炎症以及更高的心血管事件和全因死亡风险相关。

即便在使用他汀的患者中，载脂蛋白B（apoB）和非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高也与心肌梗死和全因死亡的残留风险相关。

Lp(a)水平升高与心血管风险呈线性关系，且不依赖于其他心血管危险因素，孟德尔随机化研究表明二者之间为因果关系。

同样，炎症生物标志物高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平持续升高与心血管事件复发风险增加相关。

残留的血脂和炎症相关风险不仅在接受他汀治疗的患者中很常见，在接受依折麦布和（或）前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂联合治疗的患者中也很常见。

由于存在动脉粥样硬化，ASCVD患者将不可避免地仍处于高风险状态。

由于LDL-C累积暴露时间起着重要的作用，早期控制血脂是最大化减少事件的必要条件。然而，在PACMAN-AMI和GLAGOV研究中，使用PCSK9抑制剂的患者冠脉斑块消退、脂质核心减少、斑块变得稳定，表明降脂治疗可以改变动脉粥样硬化的生物学特征。

影像学检查：有助评估残留风险

除了监测血脂和hs-CRP等炎症生物标志物外，影像学检查可能有助于提高个体的心血管风险评估。冠脉钙化评分可以显著提高对长期心血管事件的预测准确度，且其作用独立于年龄和心血管危险因素。

在无ASCVD的人群中，冠脉钙化评分≥400分，心肌梗死、中风、主要不良心血管事件、死亡风险分别增加5.9倍、1.9倍、2.8倍、2.1倍。

近期研究表明，在主要不良心血管事件发生风险方面，冠脉钙化评分>300分相当于ASCVD。而冠脉钙化评分为0的无症状人群，ASCVD发生率较低，短期内可能不会从他汀治疗一级预防中获益。然而，随机对照试验并没有验证这一猜想。

冠脉钙化评分在二级预防中的作用有限，因为他汀治疗会增加冠脉钙化，这可能与斑块愈合和稳定有关。

因此，医生应该明白，使用冠脉钙化评分系列结果来跟踪疗效或重新评估风险并不是基于证据的，实际上可能会产生误导。

2019年ESC/EAS指南建议使用超声结果或CT评估的冠脉钙化评分作为低或中等10年心血管风险个体的风险调节因子。

无创功能成像或冠脉CT血管造影（CTA）可作为确定冠脉狭窄和非阻塞性斑块的初始检查。目前正在开发评估冠脉炎症的其他影像学技术。

改善血脂控制的策略

针对患者因素的策略

患者对心血管治疗的依从性差预示着心血管事件和死亡风险增加。研究显示，大约只有一半（54%）的人对他汀治疗有良好的依从性（服药≥80%）。

年轻人、女性、共病、多药治疗、动机不足、健忘、既往未发生心血管事件、血脂异常一般无症状，缺乏相关教育或对药物持怀疑态度，恐惧不良反应，是患者依从性差的关键因素。在开始治疗时，筛查时应评估和处理这些因素。

健康相关知识水平差和低估风险不仅会导致患者对药物的依从性差，其对生活方式调节和后续医疗服务的依从性也差。患者之间以及医患之间的沟通交流有助于提高患者对风险和结局的认识。

应在年轻时开始提高对血脂风险的认识、教育和筛查。ESC预防指南建议，40岁以上男性和50岁以上或绝经后女性应进行心血管风险评估。

可能改善药物治疗依从性的战略包括：优化健康相关知识普及，鼓励患者的自我效能感，在需要时提供社会心理支持。固定剂量的降脂药物联合可进一步降低LDL-C，这可能会提高患者的依从性。

饮食策略

2021年ESC心血管病预防指南强调，不论心血管风险水平如何，健康、以植物性食物为主的地中海饮食应成为所有人的心血管病预防基石。

通常包括大量食用植物性食物（新鲜水果和蔬菜、豆类、坚果和全谷物），适量食用鱼类、家禽和乳制品，少食用红色肉类、加工肉类和糖果，橄榄油几乎是唯一的烹饪脂肪，适度饮酒（其好处有争议）。

随机对照研究表明，不论在一级预防还是二级预防中，地中海饮食都能降低心血管硬终点事件风险。在接受最佳药物治疗的心血管病高危人群中，地中海饮食似乎可降低高达30%的残留风险。

美国国家脂质协会建议采取降低LDL-C的饮食干预措施，包括减少膳食胆固醇的摄入，增加不饱和脂肪酸、植物蛋白和粘性纤维的摄入。此外，甘油三酯水平升高的患者应尽量减少酒精、糖和精制淀粉的摄入。

戒烟、增加身体活动和减肥等生活方式调节措施也有令人信服的获益证据。在调节生活方式的同时，使用药物需要医患共同决策，持续随访评估心血管危险因素特别是LDL-C水平的影响以及强化他汀治疗的必要性。

但是，营养干预也存在长期依从性差的问题，同时这些措施可能不能产生足够的降脂效果，并延迟药物治疗的启动以及降脂目标的实现。医生应考虑到健康食品的获取程度、受教育程度等可能会影响患者对生活方式调节的依从性。

现有治疗的优化策略

1、他汀+依折麦布

当应用最大耐受剂量他汀不能使LDL-C达标时，依折麦布作为二线治疗与他汀联用已成为标准策略。2021年EAS工作组指导声明建议，他汀+依折麦布可作为一线治疗用于LDL-C升高且单用他汀不太可能达标的极高危患者，以及用于家族性高胆固醇血症患者的一级预防。

研究表明，在他汀治疗的基础上加用依折麦布在显著降低LDL-C的同时，可明显减少不良心血管事件。

更广泛地使用固定剂量联用策略（如他汀+依折麦布），应该可以通过改善患者的依从性，帮助更多的患者达标。

2、他汀+贝派地酸

近期，CLEAR OUTCOMES研究表明，在他汀不耐受的心血管高危或极高危患者中，贝派地酸可将主要不良心血管事件（CV原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风或冠状动脉重建）风险降低13%。

在接受最大耐受剂量他汀治疗的心血管高危患者中，其与依折麦布的固定剂量联用策略将LDL-C降低了近40%，表明这种策略是进一步促使LDL-C达标的有用策略。但贝派地酸与痛风风险增加有关，因此对有高尿酸血症或痛风史的患者吸引力较小。

3、加用PCSK9抑制剂

2019年ESC/EAS血脂指南建议，急性冠脉综合征或极高危家族性高胆固醇血症患者如应用最大耐受剂量他汀+依折麦布后LDL-C仍未达标，建议加用PCSK9抑制剂。

研究显示，PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C和心血管事件发生风险。此外，由于它们是每2周或每月皮下注射一次，可能有助于提高患者对治疗的依从性。

由于降脂治疗不需要频繁上调，一些专家建议他汀联合依折麦布作为极高危（very high-risk）患者的一线策略，而三联降脂（他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂）作为超高危（extremely high-risk）患者的一线策略。极高危患者需要立即降低LDL-C，多药强化降脂作为第一步治疗方案可能比单纯他汀强化治疗可使患者更快达标。

然而，这种策略对心血管结局的长期影响尚未在随机对照研究中进行严格评估，而且PCSK9抑制剂费用较高。

针对新靶标的策略

残留风险可能部分是由于现有治疗使用不足，但对于一些患者，生活方式调节或高强度他汀治疗，单独或联合依折麦布、贝派地酸和（或）PCSK9抑制剂，可能不够。

1、LDL-C持续升高

针对血脂代谢不同方面、可在标准治疗的基础上进一步降低LDL-C的许多其他高效药物，已经可用或正在研究中，包括小干扰RNA英克司兰（在基线和3个月时皮下注射一次，然后每6个月注射一次）、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂lomitapide、胆固醇酯转移蛋白obicetrapib以及反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）和靶向载脂蛋白C-III（ApoCIII）和血管生成素样蛋白3的单克隆抗体。

2、甘油三酯升高

残留风险也可能与低密度脂蛋白以外的脂蛋白有关，如富含甘油三酯的脂蛋白或Lp (a)升高。

补充膳食来源的ω-3脂肪酸（鱼油）可以降低甘油三酯水平，但对主要不良心血管事件没有明显影响。使用大剂量鱼油处方制剂（EPA或DHA）可能有益于改善心血管结局，但会增加房颤风险。

培马贝特（pemafibrate）为PPAR-α高选择性激动剂可降低甘油三酯以及改善其他血脂指标，但会升高LDL，目前已在亚洲获批用于治疗高甘油三酯血症。多项研究表明，降低甘油三酯或残余胆固醇而不降低含ApoB的脂蛋白，并不能降低大血管疾病引起的ASCVD。

一些高质量随机对照研究显示，在他汀治疗的基础上，贝特类药物通常不能减少大血管性ASCVD，因此不再常规推荐以此作为适应证。

靶向载脂蛋白C-III的几个反义寡核苷酸可降低甘油三酯水平，包括volanesorsen、olezarsen。靶向血管生成素样蛋白3的vupanorsen也可显著降低非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。

3、Lp(a)升高

强有力的证据表明，即使LDL-C水平处于较低水平，血液中Lp(a)水平也与心血管事件有关。

目前尚无获批用于特异性降低Lp(a)的药物。当前重要的是要将LDL-C降至指南推荐的目标值，并强化控制其他危险因素，以降低心血管风险。PCSK9抑制剂可适度降低Lp(a)，但这些药物未被批准用于降低Lp(a)。

2022年EAS共识指出，对于接受最佳药物治疗后Lp(a)仍很高以及心血管病仍在进展的患者，建议进行脂蛋白血浆分离。不推荐使用烟酸和阿司匹林来管理高Lp(a)。

针对Lp(a)的新药物正在临床试验中进行研究，包括olpasiran、zerlasiran。

4、与炎症相关的残留风险

卡那单抗，一种抗白细胞介素1（IL-1）-1β抗体，每三个月注射一次，有独立于降脂的心血管事件预防作用。但另一种抗炎药物甲氨蝶呤，却没有预防心血管事件的作用。

秋水仙碱具有广泛的抗炎作用，研究表明，在急性或慢性冠脉综合征患者中，与标准治疗相比，在标准治疗基础上加用低剂量秋水仙碱可降低主要不良心血管事件风险，但其长期安全性和对死亡率的影响还需要进一步的研究。

2023年6月，美国FDA批准低剂量秋水仙碱（0.5 mg，每日一次）用于已确诊ASCVD或有多种心血管危险因素的成人，以降低心肌梗死、中风、冠脉血运重建和心血管死亡风险。2023年ESC急性冠脉综合征指南建议，如在最佳治疗下复发心血管事件，应考虑用秋水仙碱。肾功能受损的患者使用秋水仙碱需谨慎。

最后，需要考虑食物和饮食模式的炎症或抗炎潜力。

研究表明，更高的饮食炎症指数（精制糖、高饱和脂肪酸含量、油炸食品、苏打水、猪油和加工肉类）与心血管病发生风险增加有关（中风风险增加28%至缺血性心脏病风险增加46%），且独立于其他心血管危险因素。

而越来越多的证据支持健康饮食模式的抗炎作用，如地中海饮食，可能有降脂效用以外的心血管病预防作用。但这些观察结果需要严格的随机结局试验来证实。

5、未来策略

未来可能有新的基因治疗方法和疫苗用于控制残留心血管风险。

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参考资料

[1] Addressing residual risk beyond statin therapy: new targets in the management of dyslipidaemias– A report from the European Society of Cardiology Cardiovascular Round Table. J Clin Lipidol, July 05, 2024. doi.org/10.1016/j.jacl.2024.07.001

[2] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会.中国血脂管理指南（基层版 2024 年）[J].中国循环杂志, 2024, 39(3): 313-321. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.04.001.

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