惊！TGF-β 和 RAS 信号通路成肺癌转移关键

当谈到癌症转移时，这需要二者相互配合。这是纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员领导的一项新研究的关键发现之一：TGF-β和 RAS 信号通路共同作用，促使肺腺癌中的癌细胞扩散，肺腺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。

他们在动物模型中的发现表明，去除这两个信号中的一个，肺癌将无法扩散（转移）到身体的新部位。

这项研究于 9 月 6 日发表在《细胞》杂志上，发表由于对潜在过程的更新理解，为潜在预防癌症转移提供了新的契机。

“大约十分之九的癌症患者死亡是由癌症转移导致的，”该研究的第一作者、高级研究作者琼·马萨盖（Joan Massagué）博士实验室的博士后研究员 Jun Ho Lee 博士说。“因此，了解、预防和治疗转移的研究具有极大的潜力，可以改善许多人的生活。”

就其本身而言，TGF-β——一种被称为细胞因子的信号蛋白——不是理想的药物靶点。这是因为它在整个身体中发挥着各种重要作用，使得在不承担重大副作用风险的情况下几乎无法阻断它。

TGF-β通常在调节胚胎发育和损伤修复的程序中发挥关键作用。但在癌症转移期间，这些程序也在癌细胞中被激活，使原本不动的细胞能够移动并侵入组织。

然而，在这种情形下，转移还需要来自 RAS 通路的输入。

RAS 正常的作用在于把细胞外的信号传递至细胞核，在细胞核中它激活控制细胞生长、分裂以及分化的基因。

在此，研究人员明确，由 RAS 所控制的转录因子（一种专门对某些基因活性进行调节的蛋白质）在转移过程中发挥着关键作用。该转录因子被称作 RAS 反应元件结合蛋白 1（RREB1）。

他们发现 RREB1 与一个受 TGF-β控制、被称为 SMAD4 的信号复合物相互合作。在小鼠模型中，对 RREB1 加以抑制会致使转移过程无法进行，这意味着它或许会成为肺癌以及相关疾病（比如肺纤维化）的潜在新药靶点。

此项研究把马萨圭实验室的两个长期研究领域整合到了一起：TGF-β信号传导和转移。

马萨圭博士身为斯隆凯特琳研究所的所长以及 MSK 的首席科学官，因其开创性的工作而声名远扬，这项工作揭开了转化生长因子-β（TGF-β）信号传导的作用机制。

TGF-β 蛋白家族在众多不同细胞类型的增殖与分化过程中发挥着关键作用，掌控着从胚胎期至成年期组织的形成及再生。

“我们都知道，TGF-β 通路能促进健康组织的损伤修复，还能抑制肿瘤形成，可一旦肿瘤设法生长起来，它就会促进转移，”马萨圭博士说道。

“所以这是我们想要弄明白的一个大问题：转移究竟是怎样能够借助通常存在的东西来维持组织健康，接着将其反转，再利用它来推动转移性生长的？这在我的实验室引发了一整套研究项目。”

换句话说，TGF-β 有利于正常细胞再生，然而当被癌症所利用时，这种再生就变成了失控的生长，而非健康的更新。

在这项研究中，该团队让这一过程中的作用机制有了新的阐释，揭示了至少在这种最常见的肺癌形式中，RAS 和 TGF-β 输入对于转移的发生都是必需的，其中纤维瘢痕组织的生长是一个关键组成部分。

除了癌症，TGF-β 驱动的肺纤维化影响着世界各地成千上万的人。马萨圭博士指出，虽然将 TGF-β 作为靶点被视作颇具前景，但长期使用 TGF-β 抑制剂来治疗转移性癌症或纤维化可能会导致严重的副作用。例如，破坏 TGF-β 的作用会导致免疫系统过度活跃。

“因此，生物技术行业一直在寻找仅在部分时间或以受限的方式针对 TGF-β 的办法，”他说。“在这里，我们发现了这种干预类型的新候选对象，仅专注于一个伙伴信号，我们现在知道这个信号对于转移和纤维化也是必需的。”

这项研究是为进一步阐明癌症如何进展和扩散所做的更广泛努力中的一部分。

“在研究癌症与其生长环境（我们称之为‘肿瘤微环境’）之间的相互作用时，我们开始揭示特定信号是如何驱动癌症进程的，”马萨圭博士解释说。

在这种情形下，附近的那些细胞包含制造胶原纤维的成纤维细胞。

马萨圭博士说，此外，像这样试图了解转移背后力量的研究进一步揭示了受伤后组织的整体维护和再生是如何紧密组织和协调的。