科學人／能降血糖、食慾 揭密GLP-1成為減重神藥與糖尿病治療的關鍵
示意图。图／Ingimage
无论是基于健康考量或是为追求外貌上的自信心，在我们周遭总是有人费心尝试减重。虽然多数人熟知各种减肥手段，甚至身体力行，例如节制饮食、运动，或者辅以其他标榜能增进饱足感、降低食欲、减少热量吸收、促进新陈代谢等药物或营养补充品，但现实生活的减肥经常是极为辛苦的过程，仅换得有限成效。更令人失望的是，一些曾经风靡一时的减重药物，包括含安非他命及利尿成份的药丸、会引发心肺问题的芬芬（FenPhen）等，都因为对身体产生不良影响而退场。
数年前，一种俗称「瘦瘦笔」的新类型药物问世，即类升糖素胜肽-1受体致效剂（glucagonlike peptide 1 receptor agonist, GLP-1 RA）。这类药物有降低血糖效果，并可借由抑制大脑对食物的欲望而达到减重功效，标榜只要轻松打针就能显著减重，更有副作用较少又较小的优点，让众多追求安全有效又简单减重的人趋之若鹜。
但GLP-1 RA药物在成为明星减重用药之前，其实早已嘉惠许多糖尿病患者。因为当初GLP-1分子的发现与其作用机制的研究，就是始于科学家对糖尿病及血糖调控的探究，而后依其作用原理开发的药物，例如台湾目前使用的利拉鲁肽（liraglutide）、索马鲁肽（semaglutide）、度拉糖肽（dulaglutide），把糖尿病的治疗推至一个全新领域。
控血糖、降体重
众所周知，胰岛素（insulin）由胰脏的β细胞分泌，其作用主要是帮助体内细胞从血液中吸收葡萄糖做为能量来源，或以肝糖型式储存于肝脏中，继而降低血糖并维持其稳定。若胰岛素分泌不足，或无法正常发挥功能，糖份会存留于血液中，部份透过肾脏由尿液排出，因而出现糖尿。有些糖尿病患者是因胰岛细胞受损，无法分泌胰岛素而致病，但超过九成的患者是胰岛素分泌不足，或身体对胰岛素敏感性差（胰岛素抗性）导致高血糖，属于第二型糖尿病。
糖尿病之所以危险，在于血糖持续偏高，将引发各种器官的损伤及并发症，例如脑中风、心肌梗塞，或是眼部、肾脏、神经的病变，严重时导致患者残障、甚至死亡。台大医院内分泌新陈代谢科临床教授李弘元长年致力于糖尿病的治疗，他解释高血糖使身体处于慢性发炎状态，并产生自由基，日积月累后造成局部病变，例如冠状动脉变得狭窄，引发心脏问题；再者，过高的糖份与蛋白质结合，会形成一些称为糖化终产物（AGE）的修饰蛋白，不仅蛋白质功能已经改变，还可能诱发一些对身体有害的生理机制。因此，控制血糖一直是治疗糖尿病的首要之务。
糖尿病患者控制血糖的方式，除了注射胰岛素针剂之外，还有能促进胰岛素分泌的口服药，以及提高身体对胰岛素敏感性的口服药。而GLP-1 RA药物也是靠着刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，并抑制α细胞分泌升糖素（glucagon），以达降血糖作用，在临床试验则证实GLP-1 RA药物的成效比起旧有药物更为优异。若以糖化血色素变化做为降血糖作用的指标，旧有用药大致是数值平均降低1个百分比，但GLP-1 RA为1.5。
此外，李弘元指出，一些刺激胰岛素分泌来达到降血糖功效的旧有药物，可能导致病患在进食或运动习惯突然改变的时候发生低血糖问题，因此医师斟酌用药时，通常必须在降血糖作用与血糖过低之间取得平衡；但较新的用药，包括GLP-1 RA及一些增进胰岛素敏感性的药物，可随着血糖起伏而调整降血糖作用的强度，因此没有造成低血糖的风险。他认为，随着这些药物更趋完备，未来在糖尿病的血糖控制上能有更好且更稳定的功效。
护器官、顾心脏
但是比起降血糖，GLP-1 RA药物有减重功效，而且对器官有额外保护作用，可能更是它独树一帜的优势。李弘元解释糖尿病药物的研发及试验，最初都是以控制血糖为中心，后来扩及保护器官来防范并发症，在此思维下，药物试验过程会接续探讨不同药物于同一血糖浓度下对器官的影响。约莫从2008年起，美国食品及药物管理局（FDA）开始要求，研发中的糖尿病药物都必须纳入对心血管疾病风险的评估，确认没有危害才能上市。
而GLP-1 RA药物的试验结果显示，不但没有增加心血管疾病的风险，甚至有额外保护作用，无疑为这种新药大大加分。李弘元表示，这也改变临床医师的治疗原则，「若患者有心血管疾病的高风险，就会优先考虑使用GLP-1 RA药物。」他补充道，先前还有另一种能抑制肾小管回收葡萄糖的药物，即第二型钠－葡萄糖转运蛋白抑制剂（SGLT-2inhibitor），可使更多糖份经由尿液排除，以达到减糖功效，经试验也证实具有保护肾脏的作用，是另一种列入「器官保护」的血糖用药。
GLP-1 RA药物之所以能降低心血管疾病风险，主要因为它直接促进了减重，降低伴随肥胖而来的「三高」（高血压、高血糖及高血脂）问题，进而减缓器官损伤。李弘元指出，临床试验显示GLP-1 RA药物在正常糖尿病治疗剂量下，除了透过作用于胰岛细胞而调降血糖外，还附带使体重降低3~5%。病患减重后，胰岛素敏感性随之提高，又可进一步带动血糖下降，这或许也是它降血糖作用特别好的原因。
基于「三高」通常是肥胖造成的结果，减重也一直是糖尿病治疗过程中不可或缺的一环，李弘元说：「通常体重必须至少减轻5%，高血糖的情况才会有所改善。」但根据他的经验，「从生活习惯、少吃多运动来减重，通常只有3~5%的效果，而且很难长期维持，也很少人做到。」另一种比较激进的方式是减重手术，约可减重20%以上。目前以GLP-1 RA为基础的各种减重药物，基本上都可达到减重10%的成效，最好的甚至接近20%，正好提供患者一个极好的辅助工具。令人振奋的是，近年来有众多临床证据指出，糖尿病患者若减重超过10~15%，血糖值将有机会回复正常，达到所谓缓解糖尿病的目标，这些患者将不再需要血糖用药，只要持续控制体重即可。
或许，GLP-1 RA药物之所以特别，在于从减重、降血糖到保护器官的三大面向当中，都有亮眼的成效，也弥补了一些过去较缺乏有效工具的环节。李弘元评论：「以往处理血糖，是针对三高的病况，保护器官则是处理最后的并发症，现在终于有药物可以从源头处理肥胖问题。」这个源头确实是许多人的心头之患，由此不难预见GLP-1 RA药物进入体重控制领域的后续发展。如今，国际大药厂持续研发各种药效持续更长、减重效果更佳的药物，也陆续有十多种这类药物获得美国FDA的上市许可。
预防其他疾病
根据中央健康保险署（健保署）统计，台湾的糖尿病人数在2022年即超过250万，肥胖人口更是可观，可想而知，大众对GLP-1 RA药物的殷切需求。但是由于目前GLP-1 RA药物制造的产量尚不足因应全球市场的庞大需求，经常处于缺货状态；加上目前国内已核准的几种适用于糖尿病的GLP-1 RA药物，健保署给付的门槛也相对严格，因此李弘元观察，实际上使用的人数不算太多，毕竟能获给付的人占少数，而药物价格甚高，患者就算想自费，还得顾虑一下自己的荷包能否负荷总药费可能是数十万元计。至于体重控制的适应症，目前台湾仅核准一种含利拉鲁肽成份的「瘦瘦笔」，需经医师处方、符合肥胖症（身体质量指数BMI高于30）或有三高病症且BMI高于27才能使用，并且健保不给付。
李弘元赞成把健保给付限缩于糖尿病患者，把宝贵资源留给最需要的人，但他认为较不合理的是，目前糖尿病患者使用GLP-1 RA，健保设定的门槛偏高，除了有心血管风险之外，必须先尝试使用第一、二线药物，经过六个月成效不彰时得以使用，但从治疗成效来看，尽早使用才能更有效防范并控制并发症。
两年前，财团法人糖尿病关怀基金会大力呼吁政府放宽给付标准，主要理由是虽然会增加肠泌素药物（例如GLP-1 RA）的健保给付，但糖尿病若能借此控制得当，未来将可省下各种并发症的处置，尤其是洗肾的健保支出，长远来看是划算的。在糖尿病病友支持团体的努力下，目前标准已稍微放宽，但未来是否还能扩大到更多病友，健保的财务状况仍是关键，同时也有药物供应与价格等影响因素，如何在健保财务与病患照护之间求得平衡，始终是需要审慎评估的现实问题。
从预防疾病来看，体重过高或出现代谢问题的人或许也能及早借助这类新药物来减重，因为相关研究已证实，体重一旦下降，三高或心血管疾病、退化性关节炎、脂肪肝等风险都随之降低。李弘元建议可用BMI做为客观的定义，即使没有糖尿病，只要超过一定界线，便开放使用这类药物，他说：「因为这些人即使现在没有罹病，可以想见他在5~10年后的罹病机会非常高，你先给他使用这类药物，长期可能还是划算。」
GLP-1 RA药物从糖尿病治疗跃升为明星减重药物，俨然是生医界的新星；近年研究显示GLP-1分子与大脑成瘾症、身体发炎反应的作用关系，为这类药物的应用敞开新的疆界。当今人类面临的几个重大健康问题，似乎都能从GLP-1的研究及相关药物中找到解方，有鉴于GLP-1 RA药物的潜在益处，《科学》期刊把GLP-1 RA药物选为2023年的年度科学突破，而开启GLP-1研究的三名学者哈本能（Joel F. Habener）、莫依索夫（Svetlana Mojsov）与霍斯特（Jens Juul Holst），也因重大贡献而获得今年唐奖生技医药奖。
然而故事才刚开始，与糖尿病和减重有关的GLP-1 RA药物持续推陈出新，作用标的也扩及到其他分子。例如2022年通过美国FDA审核的新药替尔泊肽（tirzepatide，台湾尚未引进），就是同时作用于GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）两种受体上，研发中的药物尚有结合GLP-1 RA及胰岛类淀粉多肽（amylin，跟胰岛素一样由β细胞分泌）致效剂，或者可同时作用于GLP-1、GIP与升糖素三种受体。李弘元指出，这些分子之间尚有许多未知的交互作用，日后若解开谜团，应会启发新一波药物。
（本文出自2024.08.01《科学人》网站，未经同意禁止转载。）