科普好健康/從尿糖到治療糖尿病 談降血糖藥「SGLT2抑制劑」
SGLT2抑制剂已成为糖尿病治疗首选药物之一。图/123RF
66岁男子因多次下肢无力求诊,检查出严重低血钾症而住院。检查发现尿液排出大量钾离子,还有蛋白质及葡萄糖,经诊断为不明药物引起的肾小管病变,导致横纹肌溶解及急性肾损伤。病人没有糖尿病,为何尿液中出现大量的葡萄糖?其实,肾脏控制糖分由尿液排出的机转,是近年降血糖药物SGLT2抑制剂发展的重要基础。
肾脏是身体重要的代谢器官,血液流经肾脏,依分子大小及结构特性,通过肾小球过滤,如水分子、电解质在肾小管经重吸收的机制再回到体内,否则便经由尿液排出体外。
重吸收的过程有几个关键因素,决定哪些分子及回收量。在肾脏生理功能分工中,肾小管重吸收占重要角色,肾小管细胞上有形形色色具不同功能、性质的运送体,如离子通道、运送器等,皆与重吸收机制有关。
这些统称为运送体的分子,负责将经过肾小球的分子再吸收回到体内;我们熟知的钙离子、钠离子通道可调控离子进出。决定水分子进出细胞的水分子通道(aquaporin)由美国科学家Peter Agre发现,并因此获2003年诺贝尔化学奖。
SGLT至少5种 机制各不同
高雄市立凤山医院院长李建德 图/高雄市立凤山医院提供
不同SGLT的功能及调控机制各有不同。透过基因工程技术,科学界可以从基因剔除动物模型,了解因单一运送体功能失常引起的相关变化。
家族性肾源性尿糖症又称为Fanconi症候群,病因是近端肾小管上重吸收的遗传性异常,除了葡萄糖,包括胺基酸、磷、钾等其他在近端肾小管吸收的分子,都因无法正常吸收而经由尿液排出。上述66岁病例则是药物造成,患者停药后即痊愈恢复。
单一基因异常引起的遗传性尿糖,在2000年由Rene Santer教授首次报告,以自体显性或自体隐性传递到子代,病人出现不等程度的尿糖,长期观察发现大部分预后良好,不需要特别介入治疗。常见症状是多尿、夜尿、仅有少数出现水分不足、脱水或泌尿道感染增加。
苹果树根成分 竟能降血糖
当今最被关注的糖尿病治疗药物:钠─葡萄糖共同运输蛋白抑制剂,即抑制SGLT2,促进糖分由尿液排出,进而降低血糖。这类药物从意外发现到上市作为可治疗药物,有近200年的发展历程。
最早的源由是1830年代采用苹果树的树根,由于它的口味类似当时用来治疗疟疾的药物,因此被试用并进一步研究,不久就发现树根中的根皮柑(phlorizin)会造成尿糖,同时有降血糖的效果。一直到1933年,才有正式的人体测试报告,1990年代则揭开SGLT是根皮柑药理作用的分子机制,也启动研究做为治疗糖尿病的可能药物。
由于根皮柑同时对SGLT1及SGLT2都有抑制效果,服用后肠道的抑制作用常造成腹泻等副作用,针对糖尿病的治疗需要研发具专一抑制SGLT2的药物。
SGLT2抑制剂 可保护器官
从美国药物食品管理局在2013年核准第一个SGLT2抑制剂上市,至今全球已有超过10种以上的药物,由于改善血糖控制效果稳定,已成为糖尿病治疗首选药物之一。
此外,近年临床研究更发现,这类药物有器官保护效果,服用这类药物可以减少心血管疾病及慢性肾脏病的发生及进展,因此是特定族群的优先选用药物。从肾脏功能到肾小管重吸收机制,可以了解这些运送体呈现独特角色,从大自然环境的发现到研发应用,科学研究接续推展,才有今日治疗药物的上市,让病人得以受惠。
(高雄市立凤山医院目前委托长庚医疗财团法人经营)