乳癌治疗大进步！抗体药物复合体「魔术子弹」

乳癌治疗大进步！抗体药物复合体「魔术子弹」。(示意图/Shutterstock)

在「犀利人妻」戏剧里夺下金钟最佳女配角奖的朱芯仪小姐，在三月八日妇女节也是她生日当天，透过脸书公开自己罹患第二期或第三期乳癌，腋下淋巴结已有转移，年纪仅36岁，个性非常勇敢坚强，目前已积极进行全身性的术前辅助治疗，等完成全部疗程后再接受手术，大家都对她的罹癌深感不舍。一时之间，对于乳癌的治疗及最新进展，有很多热烈的讨论。

其实恶性肿瘤的治疗不外乎手术、药物及放射线治疗，而传统药物治疗以化疗药物（化疗）为主，化疗是利用化学药物可以干扰细胞周期，阻止癌细胞繁殖，甚至杀灭癌细胞，但它也会对正常细胞造成某种程度的伤害，因此会带来一些严重的副作用，所以从二十世纪初，就有很多科学家设计将化疗药物用各种方法直接带到肿瘤细胞再释放，以免伤及正常细胞。

最有名的例子就是德国科学家Paul Ehrlich（曾于1908年得诺贝尔奖），于1913年提出魔术子弹（Magic bullet）之观念，但未有任何进展；而在50年后又有学者尝试将Methotrexate（MTX）和抗体相接，借以治疗白血病，但最后因技术不够成熟，都是利用在动物（鼠）身上产生的抗体，抗体的免疫原性（Immunogenicity）很高，造成的免疫反应很强，易在人体造成排斥，无法形成有用的治疗药物，最后宣告失败。

直到1975年Georges Köhler和César Milstein利用杂交瘤（hybridoma）的技术（曾于1984年得诺贝尔奖）成功地制造出单株抗体，紧接着发展出人鼠嵌合抗体（chimeric antibody），但还是会引起一些排斥作用，而后单株抗体的制作技术大幅进步。人源化抗体（Humanized antibody）及全人源化抗体加速研发成功，免疫原性极低，无排斥现象，大幅提高药物的疗效及安全性，所以此等类型单株抗体药物相继问世，应用于癌症、自体免疫及相关疾病，嘉惠了许多病患。

(图/常春月刊提供)

除了单株抗体制程的进步，抗体药物也朝向抗体药物复合体（antibody-drug conjugates, ADCs）发展，所谓ADCs是由抗体、细胞毒性药物及连接子组成的创新药物，此等创新药物可以将细胞毒性药物精准送至肿瘤细胞，然后发挥最强的杀伤作用，而且副作用极少，特称为「生物导弹」（即Paul Ehrlich 所谓的「魔术子弹」）。

到目前为止，已有14款上市的ADCs药物，尤其在乳癌方面的发展，更是大放异彩，包括对抗HER2阳性乳癌就有极具潜力的ADC如Kadcyla（Trastuzumab Emtansine）及TDxd（Trastuzamab Deruxtecan）两种，三阴性乳癌亦有Trodelvy（Sacituzumab Govitecan-hziy）一种，可见其在乳癌的诊疗领域，占有非常关键的地位。

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特别在今年（2022年）3月7日的报导指出Tropics-02之全球多中心进行的第三期临床试验，Trodelvy亦针对荷尔蒙接受体阳性及Her-2受体阴性之转移性乳癌，之前至少接受一线抗荷尔蒙药物、细胞毒性药物（紫杉醇类）和CDK4／6抑制剂治疗的病人共收案543病例。

其初步结果证实其无疾病进展及死亡风险降低30%之多，详细报告将于今年美国临床肿瘤学会的年会正式发表，充分显示ADCs药物有其雄厚的潜力与临床疗效。到2021年为止，乳癌已核准三种抗体药物复合体（ADCs），与即将核准的三种。

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ADCs的作用机转 ADCs的作用机转是先通过静脉注射进入人体血液循环，ADCs中的抗体部分会识别并结合细胞表面的特异性抗原。接着，ADCs药物被内吞（Endocytosis），形成早期及晚期胞内体（endosome），并且进入溶酶体（lysosome）进行降解，使细胞毒性药物在肿瘤细胞内以高效活性形式大量释放，直接杀死或诱导细胞凋亡。

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●ADCs将来面临的挑战

目前ADCs药物整体处于一个非常蓬勃发展的阶段，但是将来在研发过程还是会面临一些挑战，如下：

1.脱靶毒性：ADCs由静脉输入，在血液循环运送过程中可能脱靶，小分子之细胞毒性药物可能会被提前释放到血液循环中，造成中毒风险，即所谓的「脱靶毒性」（off target toxicity），包括：肝毒性、血小板减少症、周围神经病变、中性粒白血球减少、贫血等。

2.蛋白质聚集：ADCs研发过程中的主要障碍就是蛋白质聚集。由于反复冻融、温度、浓度、pH值随时变化，都可能会造成ADCs结构改变引发蛋白质聚集，从而影响免疫原性和产品品质变差。

3.耐药性：ADCs药物的耐药性与癌细胞表面靶抗原（靶点）表现变弱有关，另外亦与细胞周期、讯息传递及基因突变之变化等有关。

●结语

1.从全球ADCs市场可以发现，全球研发单位及相关制药公司，将持续强化连接子、链结技术及开发有效细胞毒性药物等平台技术，积极改善产品的品质，增加其有效性及安全性，乳癌的ADCs研究亦不例外。

2.此外就适应症而言，目前ADCs药物在疾病研究领域高度集中在实体肿瘤及血癌。但是，相关研究显示ADCs药物在非癌症适应症的领域，亦有不可忽视的潜力，如：自体免疫疾病、细菌感染类疾病、心血管疾病、病毒感染等方面，都有相当大的进展，使ADCs药物开拓了新方向。

3.在乳癌方面，目前除了单一抗体药物复合体已有显著疗效，并且陆续有第一、二、三期临床试验持续进行中，此外在全球亦有很多临床试验，目前已经利用ADCs药物与其他乳癌之治疗合并使用，如与免疫治疗（PD1及PDL1）之合用，而且除了晚期乳癌使用外，也考虑利用ADCs在早期乳癌进行辅助治疗或新辅助治疗，相信将来一定有很好的成果呈现，让乳癌的治疗更迈进一大步，造福更多之乳癌病患。