失智症新藥研發 蘇益仁：找出阿茲海默症「上游」致病機制

南台科技大学讲座教授、国卫院名誉研究员苏益仁认为，找出阿兹海默症「上游」的致病机制来研发药物，加上现有药物改善神经传导症状，是未来的方向。本报资料照片

找出治疗失智症的药物是全世界努力的目标，最近似乎看到一丝曙光，尤其美国FDA去年核准了多个适应症为治疗「阿兹海默症」的药品。但南台科技大学讲座教授、国卫院名誉研究员苏益仁认为，找出阿兹海默症「上游」的致病机制来研发药物，加上现有抗体药物和改善神经传导症状的药物，是未来的方向。

苏益仁表示，去年十月，权威期刊「 Cell」刊出美国旧金山加州大学教授Adam Boxer及哈佛大学教授Reisa Sperling联合发表的文章，表示过去30年来，「类淀粉／涛（amyloid／tau）蛋白学说是开发「阿兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）」药物的主流，如今已告一阶段。

美国FDA于2022、2023年各核淮一个抗体药物，今年上半年也可能核淮礼来的一个抗体药物。但过去卅年来，AD治本（disease  modifying）新药是漫长的开发旅程，约有95%在临床二、三期失败。

苏益仁表示，即使上述美国FDA核准的抗amyloid抗体药物，在疾病治疗功效及副作用仍有保留，加上价钱昂贵及使用不便，在医疗及保险市场也都受到挑战。Biogen上周宣布放弃 Aduhelm 抗体药物，为抗 amyloid 抗体药物的未来发展投下一颗震撼弹。

不过，苏益仁指出，过去30年AD 药物的开发虽然不顺，但临床试验过程也累积许多宝贵经验及新知，确立了amyloid蛋白在AD致病机转的角色。

苏益仁认为，在过去五年中，除了amyloid／tau蛋白外，新的AD致病机制有了革命性进展。在Cell综论及其他文献中，也提出下一个世纪AD新药开发方向，包括氧化压力、粒腺体功能、细胞自噬功能等老化生物学及代谢、发炎等研究。

但新药开发从学术研究到临床试验，时间冗长，所费不赀，并不是学术机构及小的生技公司可以负担。苏益仁表示，如何由学术研究、临床前开发、一期临床试验安全性评估，以迄二期、三期临床试验确认功效，加上药物的生产，这一连串产业发展的过程，需要学术界、生技界及大药厂携手合作，尤其政府资金提供及法规政策配合，都是关键。

新一代AD新药的成功开发究竟还要多久？这是目前医学界及很多投资者在问的问题。因新知识及临床试验认知，尤其血液生物标记在AD诊断的应用，可大大缩短开发时程。也许只需五到十年，但要成功开发理想的AD治疗新药，尤其对临床前及早期病患可以回复到正常老化的理想药物，苏益仁认为，仍是一大挑战。

苏益仁表示，目前各方根据现有的科学及临床试验资料，逐渐有共识及方向，那就是找出主要的AD「上游」致病机制，而不是如目前抗体药物只能清除细胞外的 「amyloid斑块」。

此一新学说的代表作是2022年纽约大学教授Ralph Nixon在「Nature NS」提出的「自噬溶解体（autophagolysosome）」调控理论，主张清除「细胞内」的amyloid 累积，此一革命性新知目前已成AD新药开发热门方向。苏益仁也说，氧化压力及粒腺体功能及发炎改善，加上目前改善神经传导的症状性药物，都有某种程度的辅助功效。

苏益仁表示，「Cell」文中两位大师级教授，都乐观地提出未来新药开发方向及临床试验改善方法，期能结合目前的抗体药物，在可见的未来加速完成AD新药的综合疗法，因应人口老化后全球日益增加的医疗负担及市场需求。