专家传真－阿兹海默症新药前景未卜

日前专家小组以悬殊票数作出结论：aducanumab的临床实验数据不足以显示该药物能发挥作用，aducanumab能否通过美国FDA审查出现重大变数。图／美联社

美国药厂百健（Biogen）开发的阿兹海默症新药阿巨肯努单抗（aducanumab）承载众人殷切期待，过程也高潮迭起。原本第三期临床试验中途宣告失败，但经分析数据后公司宣称如采最高剂量对早期患者确有疗效，并在今年7月申请上市。美国FDA也同意给予快速审查资格并公开认同试验结果，此逆转表现让大众乐观预期应可顺利上市，但日前的专家小组却提出否决建议，使最后审查结果蒙上阴影。

阿兹海默症是人类所面对最棘手的疾病之一，致病成因不明，但它一点一滴偷走病人的记忆与意识像是一场漫长的告别与折磨。其主要特征是脑内出现β类淀粉斑块及神经纤维纠结，最后导致神经细胞死亡，脑部萎缩。

aducanumab系瑞士生技公司Neurimmune自健康高龄受试者血液样本中采集到的单株抗体，前期实验发现可结合受试者脑中的β类淀粉蛋白，避免斑块累积，且能改善其认知功能障碍，此成果并登上知名期刊Nature。如果成功上市，这将是第一个证明可借由清除β类淀粉斑块来治疗阿兹海默症的疗法，令研究者相当雀跃。此药物的开发权之后移转给百健（Biogen），2017年再加入日本卫采（Eisai），并在全球20个国家（包括台湾）进行第三期临床试验。

为避免药厂投入高额成本最后付诸流水，临床试验设有期中分析机制，就初步疗效提出是否继续执行的建议，本试验进行至18个月时因认为不具统计学上的改善效果而中止。当初临床试验分Emerge与Engage两组，设计内容相同，患者的背景病况相似，但实验结果却大相迳庭。Emerge组中接受高剂量（10mg/kg）患者的CDR-SB（认知能力）评分相较于接受安慰剂者好转22％，但Engage组反而恶化2％。

Biogen解释，因带有APoE4基因（较易诱发阿兹海默症）的患者在接受治疗时容易出现大脑水肿的副作用，因此最初此类患者仅接受6mg/kg剂量，六个多月后评估此副作用对健康影响不大才陆续变更为10mg/kg。也就是说，在高剂量组中，带有APoE4基因者接受的剂量并不统一。若单看带有APoE4基因者在2017年3月至2018年7月间的疗程，该期间患者至少接受14次10mg/kg的剂量，发现不论Emerge或Engage组其认知能力测试都得到接近30％的改善效果。

此解释引发两项疑问，aducanumab对不带有APoE4基因者效果如何似未加详述？尽管报告显示阿兹海默症患者2/3带有APoE4基因，但这将关系到药物未来的适用范围；另第三期临床试验当初并没有走完，是否有严重副作用没有被观察到？

美国FDA罕见地在专家小组审查前公开表达对aducanumab的支持，报告中指出，此药物在一个临床试验表现得「极具说服力且稳健」，提供之数据也展现出药物的安全性；另一个几乎相同的试验虽然没有显著的效果，但「经过更仔细的分析」，FDA同意Biogen的论点，即所有数据皆显示aducanumab对阿兹海默症具有疗效。仅有少数提出结果不一致及潜在安全问题的声音。

但日前专家小组却以悬殊票数作出结论：aducanumab的临床实验数据不足以显示该药物能发挥作用。「如果这是一种明显有效的产品，做了两次完全相同的试验，两次都应该是正面的结果」，约翰霍普金斯大学流行病学和医学教授Caleb Alexander说；「治疗阿兹海默症是一个巨大、迫切且未得到满足的需求，但如果我们批准了一些数据不充分的药物，可能因而延误良好而有效的疗法问市」，华盛顿大学Joel Perlmutter博士表示。

鉴于专家小组建议的重要影响力，aducanumab能否通过美国FDA审查出现重大变数，审查结果将在明年3月公布。Biogen悄悄在本月展开名为Embark的另一个3b期研究，收案先前曾参加试验的患者再进行二年追踪，每月施打10mg/kg剂量，以了解该药物之长期疗效及安全性，及这段给药空窗期病人的临床与生物标记变化情形，但该研究采开放式与单臂试验，并没有对照组的设计。此研究可能为了补充先前试验的不足之处。业界人士预期，aducanumab如能顺利上市，将可创造每年50至100亿美元的营收。