解阿兹海默症失智之谜 成大团队研究发现WWOX新危险基因
▲成大分子医学研究所特聘教授张南山（左）、司君一教授团队研究阿兹海默症基因近20年。（图／记者林悦翻摄，下同）
全球医学界致力解开阿兹海默症失智之谜，美国国家卫生研究院日前宣布5个阿兹海默症新危险基因，其中WWOX基因是成大分子医学研究所特聘教授张南山率先发现。
成大团队深入研究，证实WWOX蛋白质降低与阿兹海默症病程发展有关，团队同时也研发出「Z小分子蛋白」，静脉注射于模拟人类失智症晚期病理变化的小鼠身上，其学习与记忆力的好表现令团队大为振奋，为治疗带来一线曙光。国际300个顶尖基因研究团队里的474名基因体科学家，自2011年起共同执行一项检测与阿兹海默症相关的基因组变异研究，以寻找影响疾病发生和病程进展的致病基因以及其机制。共分析9万4437名晚发型阿兹海默症病患的基因变异，最新结果于2019年2月底发表于Nature Genetics，除了确认过去发现的20个阿兹海默症危险变异基因，又列入５个新危险基因IQCK、ACE 、ADAM10、ADAMTS 1和WWOX，其中又以WWOX最受属目。美国国家卫生研究院当天即发布，科学界找到了５个新的阿兹海默症危险基因。
张南山指出，全世界科学家一开始对WWOX的关注，都放在癌症抑制作用方面，成大是国际上从事WWOX与脑神经科学领域研究的先驱，10多年来的研究证实，WWOX蛋白表现量降低会造成连锁连反应，导致粒腺体（细胞活动能量来源）失能，造成脑神经细胞退化，慢慢形成失智。失智症病因复杂，确切的原因科学界仍在找寻，WWOX的研究带来一个好线索。成大医学中心团队研究WWOX的同时，也注意到人体内有一种「Zfra小分子蛋白」可以调控WWOX，达到保护及恢复神经细胞的功能，进一步以人工合成方式开发出「Z小分子蛋白」，经小鼠实验不论在预防或治疗都有好成绩，但若要进入临床研究阶段，需要更多资源。成大医学院副院长郭余民指出，发表于Nature Genetics的研究，有关WWOX的资讯，全引用成大团队过去发表的论文，包括2004年率先发表的人体脑组织研究发现WWOX与阿兹海默症有关，是最为关键的发现。2015年的WWOX蛋白质中年后表现量下降的分子机制导致老年失智的关连，以及2017年发表的治疗阿兹海默症药物，人工合成「Z小分子蛋白」研究。另外还提及成大对WWOX所做与脑神经发育、神经病变研究的整体回顾。
WWOX（含双色胺酸功能区氧化还原酶WW domain-containing oxidoreductase）是张南山在2000年旅美在宾夕法尼亚州时期首次发现和命名的。团队成员之一细胞生物与解剖学研究所教授司君一教授表示，国际上将WWOX列入阿兹默症危险基因，团队上下都惊喜万分，这也证实了成大医学中心的研究实力与能量。张南山说，看到我「19岁的孩子「WWOX」出现在美国有线电视新闻网（CNN）的消息，相当令人兴奋。」成大细胞生物与解剖学研究所陈淑姿教授是将WWOX套用于神经科学研究的先驱，开启成大WWOX脑神经科学领域的研究。2007年张南山回台到成大服务，除了做WWOX抑癌研究外，也与细胞生物与解剖学研究所教授陈淑姿、司君一、郭余民及医学检验生物技术学系徐丽君教授、临床医学研究所吕佩融教授等师生一起做WWOX与脑神经疾病阿兹海默症的研究。成大分子医学研究所研究生张景云在张南山指导下，找出中年人脑特殊蛋白质凝集的机制和老年失智有关并于2015年发表论文。全球与WWOX相关的研究论文累计463篇，成大占50篇，数量居冠，其中10多篇与阿兹海默症有关。回顾过去19年从美国再到台湾对WWOX的研究，张南山有感而发的说，真是一段充满泪水、汗水的艰难岁月，直到现在，为了让研究能有更多更具体的成果，虽已年过60，仍几乎每天与学生在实验室工作到深夜。他也透露，早年与同样旅美的司君一教授合作WWOX研究时，司君一负责搜集脑部海马回检体等相关研究，为了采集检体，即使大半夜遇到科罗拉多大风雪，也二话不说直奔医院，前后搜集到200多个检体，那种为研究付出的热情与精神到现在想来仍然印象深刻。失智症人口快速增加，阿兹海默症是最常见的失智症之一。病人除了记忆减退外，还会影响语言、空间感、判断力、注意力、抽象思考能力等，同时也可能出现个性改变、妄想或幻觉等现象，严重影响人际关系与工作能力。
国际失智症协会推估，2018年全球失智症患者约5千万人，到2050年失智症人数将达1亿5千2百万人。内政部107年12月底人口统计资料估算，台湾失智人口约28万2千多人，相当于每84人中即有1人为失智者。近期成大老年医院的建立，搭配坚强的失智症研究团队，相信成大医学院能在阿兹海默症的防范与治疗上，扮演不可或缺的角色。