科學人／全球癌症年輕化 「NGS檢測」納入健保有何幫助？10大QA一次解惑

次世代基因定序（NGS）于5月纳入健保给付；图为厂商执行NGS筛检过程。联合报系资料照

许多调查发现，目前全球癌症有年轻化的趋势，过去认为好发在50岁以上的癌别，近几年新增的罹癌患者年纪正逐渐下降，台湾也是如此。根据卫生福利部公布的资料，去年10大死因的榜首为癌症，尤其是乳癌和甲状腺癌发生率逐年上升。为何有这样的现象？各界专家尚未有定论。但随着医疗技术的进步，癌症不再像过去那样令人闻之色变。今年5月1日起，次世代定序（next generations sequencing, NGS）纳入健保，目前针对实体癌/血癌给付（根据6月13日卫福部公告资料），预计可以嘉惠两万多名癌友。《科学人》采访了台湾大学医学院基因体暨蛋白体医学研究所所长陈沛隆，他同时也是NGS和免疫基因体等领域的专家，以下是节录的访谈内容：

如果有位患者已从诊断中得知自己罹患癌症，借由NGS检测可以得到什么样的协助？

NGS可以让一些特定基因造成的疾病，获得更合适的治疗方式。举例来说，我们现在的新国病是肺癌，许多人即使没有抽烟、甚至生活习惯良好，也有可能得到肺癌。而台湾的肺癌病患中，约有50~60%是由EGFR基因造成体细胞突变。一般来说，医生无法从临床诊断上的X光、电脑断层或病理的切片判断是否由EGFR突变引起。如果是由EGFR引起的肺腺癌用特定的标靶治疗，副作用会比传统化疗小很多。反之，若非EGFR突变引起的肺腺癌，用传统的化疗（例如白金类、紫杉醇类）会比较有效。假设今天以标靶药物治疗非EGFR引起的肺癌，几乎没效；而化疗总是有一定效果。是否选用到合适的治疗方式，可能就相差2~3年的存活时间，病人的生活品质也因此受影响。所以，即使知道罹患哪一种癌症，NGS可进一步协助医生采取精准的治疗。

为何现代医学越来越重视精准医疗？何谓精准医疗，可否分享相关案例？

精准医疗就定义上来讲，不一定要跟基因相关。透过抽血、质谱仪或其他的方式，让诊断更精确，也算是精准医疗。但是，精准医疗和基因的确高度相关，我们可以透过掌握某些基因的特定变化，找到更合适的治疗方向。

我认为现在比10年前更适合做精准医疗，有两大原因：第一，随着生物医学不断有新发现和伴随着时间的累积，我们越来越清楚基因和疾病的关联。第二，目前基因定序的能力比之前有更显著的进步。例如，2001年定序一个人的全基因组（WGS）需要花费一亿美元，现在仅需100美元，这是100万倍的差距，而现在我们的技术又已经进步到能同时定序许多基因。

由于对基因与疾病的关联有更多了解，再加上强大的基因定序能力，使得精准医疗成为可行。美国前总统欧巴马提到的精准医疗，包括几个方向：癌症、药物基因体学、单基因疾病以及感染症等，这些都取决于定序能力的提升。

关于NGS的应用，医生为什么会对单基因疾病特别有兴趣？单基因疾病算是罕见疾病吗？

由于演化的关系，有些比较严重的单基因疾病（例如小孩出生后，发育、学习能力比较迟缓或有肌肉相关问题），这类型的患者在人类演化上，的确时常来不及活到可把基因传给下一代的生育年龄，所以很多严重的单基因疾病是小于万分之一的盛行率，这也刚好符合台湾对于罕见疾病的定义：发生率小于万分之一。

许多单基因疾病的病患非常无助，所以研究这个领域很重要。首先这可以影响治疗的选择，比如某些和基因有关引起的癫痫，治疗方式可能就不一样。

第二，可以防止家族延续严重的单基因疾病。例如某些单基因疾病虽然无法治愈，但可以选择不要传给下一代。NGS的其中一项应用为非侵入性产前筛检（non-invasive prenatal screeing,NIPS），即孕妇怀孕时可以透过抽羊水或周边血知道胎儿状况。若不想要怀孕了又人工引产，可以选择做试管婴儿，在胚胎还是几百颗细胞的时候，就取一些细胞来检测；例如是在八颗受精卵中四颗带有单基因疾病、四颗没有，即可以植入不带有单基因疾病的胚胎。换句话说，精准医疗可以防止家族延续严重的单基因疾病。

第三，对某些病人来说，找出病因是很大的解脱，因为他们可能为了某种病症，花了数十年时间和大量的金钱。有明确的诊断，可以让他比较释怀。

另外，单基因疾病不见得就是罕见疾病。医学界常以多囊肾为例，在人类身上这可能有三个基因造成：PKD1、PKD2和PKHD1。若是PKD1引起的，患者通常在30~40岁才开始发病，然后到50~60岁时，病情可能会急转直下。人类过去的寿命不见得有这么长，因此这个基因没有受到演化的选择。但这种基因引起的疾病发生率有0.1%，这在全世界（包含台湾）都一样，算是造成洗肾的重要原因。像这样的疾病，如果能够防止传到下一代，长久下来也是很重要的事情。另外一个直接的影响就是，假设一位50多岁的父亲需要洗肾，他的孩子在没有症状的情况下想捐肾，如果没有事先做基因检测的话，这位父亲在接受移植手术后可能还是会得到多囊肾。

基因定序发展至今已到第三代，它们的优缺点是什么？

我们现在一般讲的传统定序（或者有人称为一代定序）叫做桑格法（Sanger method）。桑格（Frederick Sanger）这位科学家曾获颁两次诺贝尔奖：第一次是蛋白质定序，第二次是DNA定序。桑格法定序的优点是，非常可靠。如果医生非常清楚知道，这位患者的疾病是由什么基因造成，那他的家族成员只需要做桑格定序就可以了——因为同一个家族，遗传疾病就会在同个变异点。不过，桑格定序有两个缺点，第一是费用比较高。我们平均一个基因有10个表现子（exon），如果不知道这个人的基因在哪个位置有变化，你需要10个exon都做桑格定序。以一个exon新台币1000元的检测费计算的话，光是检测一个基因就需要花费一万，而有些疾病可能不只一个基因引起，例如说和听力受损有关的基因有200个，那用桑格定序检测就需要花费200万元。第二个缺点是，如果需要精确定量的，像是观察癌症是否复发，会希望看到0.1~1%的讯号，桑格定序可能要看10~20%以上的讯号，才有十足的把握。

目前台大医院做的次世代定序分三个层级，依照panel检测范围，费用约8000元~3万元。最高等级是，检测两万个基因的全表现子定序（WES）检测费大约只要3万元。次世代定序目前最有名的是萤光公司（Illumina），它们可判读的读长大概是几百个碱基对（base pair）。这大概可应用于95%精准医疗所需的资讯。不过，有时可能会碰到5%的黑洞。例如说它目前是活化的基因，或者是功能性基因，可能会有伪基因（pseudogen），它们可能同源但后者部份功能丧失。这样的情况下，次世代定序可能无法判断，变异是来自于活化的基因或伪基因。所以特定情况下，能读更长的碱基对，才能解决这类问题。第三代定序的优点就是读得更长，可以读取到1万~5万个碱基对。不过，它的检测费比较贵，且目前技术还不够纯熟。

NGS常见的应用除了癌症治疗外，你也特别强调可以应用在「药物基因体学」，可否为我们介绍重要性？

简单来说，有些药物可能对某些人无效或者容易产生较严重的副作用，这种差异通常由基因的变异所引起。药物基因体学主要在探讨特定基因的变异，如何影响药物在不同个体间有差异效果。

举例来说，开刀房里可能发生一种高致死率的病症，称为恶性高热症。这种高热来得又急又猛，可能外科医师还在洗手的时候，麻醉室里面已经在急救了。患者常在施打麻醉药后，体温会飙升至42°C，导致横纹肌溶解、电解质异常。造成恶性高热症的基因为RYR1，过去医生在手术前只能祈祷不要遇到这种状况，但今天如果有办法在进开刀房前，知道患者带有这种风险，选择一种比较贵的麻醉药就可以避免发生。不过，为了低于0.1%的风险，让每位病患使用这种较贵的麻醉药、或者原本打算只是做个小手术，最后却要花两倍的钱做基因检测，容易造成不必要的浪费，这就是为什么药物基因体学很重要。

另外，台湾人有种比西方人更常见的疾病，称为史蒂文斯－强生症候群（Stevens-Johnson Syndrome, SJS），这是致命的药物过敏。有些人吃神经性止痛药carbamazepine可能会造成严重的红疹，甚至皮肤剥落，这源自人类白血球抗原（HLA）有关基因的影响。

最后，还有个非常好的例子，有些病人因为心肌梗塞，会在心脏附近的血管装支架，医生希望能避免血球在支架里凝结，常开一种叫做保栓通的药物，可以抗血小板凝结，另一种具有同样功效的常见药物是阿斯匹灵。阿斯匹灵一颗0.5元，保栓通一颗32元，保栓通的效果好一点（或者说副作用比较小）。但是，保栓通刚进体内时是无效的前驱药（prodrug），必须经过体内某种受CYP2C19基因影响的酵素处理，才会变成有效药物。大约有2%欧洲人在这个基因是无效的，但台湾人则高达12%，也就是大约十位病患放完心脏支架吃保栓通，可能有一个人是完全没效。这也算是药物基因体学的范畴——我们可以找出这些基因变异，以便能针对个体进行更有效的药物治疗。如果病患服用保栓通没效，那就应该开立阿斯匹灵或者是其他药物的处方。

药物基因体学和传统药学有何不同？以及关于NGS要如何应用于药物基因体学？

传统的药物学教科书上常会提到以下两种类型：药物动力学（pharmacokinetics, PK）跟药效学（pharmacodynamics, PD）。PK是观察药物从接触人体到它作用在目标器官（target organ）之后，中间经过身体的吸收、分布、处理后还剩多少浓度？就是加些官能基，使此药物变得有活性，或没有活性。PD则是当这个药物已经抵达目标器官（例如脑、肝和心脏）发生的效果是否不同？以之前提到的药物为例，保栓通属于PK，因为要探讨它经过人体后是否有作用；而史蒂文斯－强生症候群则出自PD（两个人明明全身有相同的药物浓度，但有人会产生严重皮肤副作用）。这些都是在特定的基因上有特定的变异，导致PK和PD不同。

以上是目前教科书上提到的。但未来的教科书，我想或许还可以再加上癌症的标靶治疗，称为「伴随式诊断」。以更前面提到的例子，同样是肺癌，病患是否有EGFR突变，会导致标靶治疗药物是否有效。这样下来，综合前面几点，我认为药物基因体学为什么非常重要——因为罕见疾病是在找0.01~0.1%的频率变异点，影响的人相较少。但是PK和PD的变化，影响的可能是3~5%，这是我觉得关于精准医疗应用在药物基因体学上，可以影响最多人的一项。

AI时代来临，未来是否有机会让NGS检测费再降低？

在生医领域的实验室，我们有简单划分成以分析为主的Dry Lab和做实验为主的Wet Lab，前面提到2001~2024年，定序的价格已降低100万倍，主要是Wet Lab的进步，例如仪器、试剂等。Dry Lab的进步也很重要，但比较无法造成直接的影响，所以无论AI、生物资讯学再怎么进步，可能都无法把次世代定序的价钱再往下降。此外，目前某些分析流程，在生物资讯分析方面都已导入AI。AI有机会让目前分析流程里无法分析、或者不够精准的，渐进式慢慢改进，但比较不可能突然宣布说，我们的进步变成十倍精准。

你原本是内分泌科医生，之后在台大和美国约翰霍普金斯大学研读，想请问国内外的基因研究有什么不同？

现在关于基因的研究，当然无处不在。无论是心脏科、肾脏科医师，都能以基因的角度研究。当时我攻读硕士是研究和免疫相关的甲状腺亢进，采取的切入点就是基因分析，所以很早就接触这个领域。那时候接触的是HLA，觉得这个领域很有趣，至今也研究HLA有20年以上，算是我第一次研究就遇到基因这个主题，后来出国也就念人类遗传学。回国后，我研究的领域在基因和内分泌的配比就调整成约为7：3。

因为过去在美国，对那里状况比较了解，欧洲的情况我就没有亲身经历。不过，美国在遗传学这个领域走得非常前面，约翰霍普金斯大学有很好的医院，在美国的遗传学领域研究也很前面。我们现在称医学遗传学之父的麦库席克（Victor Mckusick）当时就是那里的大师，能在那研读是非常幸运的。我认为他们关于基因的教育比台湾领先20年。他们在很早期，大约在2003年我去的时候，那里医学院学生（不是PhD的学生）上课内容就融入基因学。相较之下，目前台湾大部份的医学教育还不够充份。所以这也是我想多推广跟基因、精准医疗相关的知识的原因，因为我认为目前学校教得还不够。

今年5月开始，实体癌／血癌的NGS检测纳入健保，想请问你对此的看法是？

以政府的角色，一方面想减轻民众的负担，一方面也要避免医疗资源遭滥用，所以目前给付项目有限。但我认为，临床上某些重要的单基因疾病也该给付，像是单基因造成的听力受损或者是视网膜的先天性疾病。

在美国，保险公司在这方面也都有给付，当然羊毛出在羊身上，他们的保险费也因此很高。不过即使公医制度体系的欧洲，这类型的检测他们财政给付比例也很高。在台湾，有些罕见的单基因疾病因为有相关的特殊法律，能得到一些资源支持来做基因检测。但是，也有些单基因疾病，例如听力受损、先天性耳聋，或者先天性的视网膜疾病，这种没有列为罕病的单基因疾病，就无法获得补助。对于经济状况没有那么好的家庭来说，就是一种负担。健保目前初步给付的是癌症，而且只针对明确用药有效的癌症，多少还是有帮助。这也可能目前的财源，还不足以补助那么多。

最后，在精准医学和遗传学方面，是否可期待有更多的发展？

有一些疾病，适合采用所谓的基因治疗，例如之前过世的陈俊翰律师，他罹患的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）为隐性遗传，如果双亲都是隐性带原，没有外显的症状，小孩还是会有25%的机会遗传到。像这一类的疾病，有些可以做基因治疗，施打一种极为昂贵的药进去。未来，基因治疗可能会越来越多，某些视网膜的疾病也开始能采用基因治疗。

但是，能够以基因治疗来治疗的单基因疾病还是极为少数，这是第一个。第二个例子，例如说听力受损和视网膜的单基因诊断，台大医院的眼科跟耳鼻喉科的医师，过去召募了许多病人，累积了许多的经验。我们现在已经知道，造成先天性或遗传性的听损，大约就有200多个单基因，这之中有自体显性、隐性、粒线体疾病和X染色体相关的基因。如果有两位听损的患者结婚，他们的小孩不见得也会有听损，因为他们可能是源自两种不同的隐性基因，这可以减少父母不必要的担忧。另外，人工电子耳的手术加装置本身，目前费用仍然不便宜，不过大部份的电子耳效果都不错，台大医院的耳鼻喉科教授许权振和吴振吉是这方面的权威。我们过去和长庚合作，发现当中两种基因造成的听损，配戴人工电子耳很大机会是没有效果。这也是精准医疗重要的另一步，与其自费或者是任何补助，不如先检测基因、找出病因还来得有效。

（本文出自2024.07.01《科学人》网站，未经同意禁止转载。）