黄恺教授：探索2型糖尿病及糖尿病前期ASCVD预防管理之道 | CCIF2024
2型糖尿病（T2DM）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素之一，患病人数众多且增长迅速，危害极大。升高的血糖可通过损伤血管促进ASCVD发生、发展和恶化。将T2DM及糖尿病前期与ASCVD进行共病管理，在确诊糖代谢异常早期即对患者进行综合干预，将有效减少ASCVD的发生率、致死率与致残率。在第二十七届全国介入心脏病学论坛暨第十二届中国胸痛中心大会（CCIF＆CCPCC2024）上，华中科技大学同济医学院附属协和医院黄恺教授围绕《中国成人2型糖尿病及糖尿病前期患者动脉粥样硬化性心血管疾病预防与管理专家共识（2023）》（以下简称“2023版专家共识”）对T2DM及糖尿病前期ASCVD的预防管理及相关建议进行了详细介绍。
概述
糖尿病是由遗传和环境因素共同引起的一组以高血糖为特征的临床综合征。糖尿病前期指葡萄糖水平不符合糖尿病标准但高于正常范围的一种血糖代谢异常状态。糖尿病前期患者是指存在空腹血糖受损（IFG）和/或糖耐量受损（IGT），或糖化血红蛋白（HbA1c）为5.7%-6.4%的个体。
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流行学现状
➤历年的糖尿病流行病学调查数据显示，中国糖尿病患病率总体呈上升趋势。目前，中国糖尿病患者已达1.4亿，糖尿病前期患者4.2亿，成为世界上糖尿病患者最多的国家。预计到2045年，中国糖尿病患者人数将达到1.74亿人，其中超过90%为T2DM。
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对心血管病的影响
➤全球约32.2%的T2DM患者合并心血管疾病；
➤研究估计，中国每年约有50万例心血管疾病死亡事件可归因于T2DM。
√中国Kadoorie生物样本库协作组资料显示，糖尿病人群心血管死亡风险为非糖尿病人群的2.1倍，心血管死亡占中国糖尿病人群总死因的43.2%。
√另外，一项荟萃分析研究指出，糖尿病前期患者的复合心血管疾病风险（包括冠心病、脑卒中等）增加11%-18%。
循证研究推动治疗理念变迁
➤糖尿病管理“以降糖为本”到“以结局为本”
近年来，随着研究证据的不断累积，具有心肾获益的新型降糖药物（胰高血糖素样肽-1受体激动剂 [GLP-1RA]，钠-葡萄糖协同转运蛋白2 [SGLT-2]抑制剂）在国际指南中推荐地位不断变化。例如，在ADA糖尿病诊疗标准（以下简称“ADA指南”）中，从2018年到2023年，其推荐人群从未针对心肾疾病分层，已发展到合并心肾疾病以及合并高危因素人群；在用药时机方面，已从二线治疗，发展到二线首选（血糖不达标后联用），再到当前推荐作为一线治疗（不考虑血糖）。
2020 中国2型糖尿病防治指南（以下简称“2020版CDS指南”）更新了治疗路径，从“控制血糖”为目标到以“改善心肾结局”为目标。
图1 2020版CDS指南T2DM患者高血糖治疗的简易路径
注：a，高危因素指年龄≥55岁伴以下至少1项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，左心室肥厚；b，通常选用基础胰岛素；c，加用具有ASCVD、心衰或慢性肾脏病（CKD）获益证据的GLP-1RA或SGLT-2抑制剂；d，有心衰者不用噻唑烷二酮（TZD）。
2型糖尿病及糖尿病前期ASCVD管理
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生活方式管理
推荐综合生活方式管理：
➤饮食方面，每日食盐摄入量不超过5g；用不饱和脂肪代替饱和脂肪，避免摄入反式脂肪酸；优先选择低血糖生成指数碳水化合物；增加膳食纤维摄入。
➤若无潜在缺乏，尚不推荐常规服用维生素或矿物质补充剂。
➤戒烟，限酒。
➤每周至少应进行150分钟中等强度有氧运动或75分钟剧烈有氧运动。
➤强调良好睡眠的重要性，推荐每日睡眠时长在6-8小时。
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体重管理
（1）根据新版专家共识推荐意见：
➤每年至少检测一次身高、体重以计算体重指数（BMI），并测量腰围，评估体重轨迹；
➤体重管理目标：BMI≥24 kg/m²的糖尿病前期或T2DM患者应减重，建议每天保持500-700 kcal的能量负平衡，一般将减重目标定为基础体重的10%以上；
➤饮食管理和运动等生活方式干预是体重管理的基础；
➤对于生活方式干预后体重仍不达标者，可进一步联合使用具有减重作用的GLP-1RA（限T2DM患者）或奥利司他；
➤①BMI≥37.5 kg/m²或者在32.5-37.4 kg/m²且经过非手术治疗未能达到持续减重和改善并发症效果的T2DM患者，推荐代谢手术治疗；
②对BMI在27.5-32.4 kg/m²且经过非手术治疗未能达到持续减重和改善并发症效果的T2DM患者可考虑代谢手术治疗；
③对BMI在25-27.4 kg/m²的T2DM患者，经改变生活方式和药物治疗难以控制血糖，且至少符合2项代谢综合征组分，可以慎重开展手术治疗。
（2）药物干预
降糖治疗方案应考虑有助于体重管理的方法：
①非常强效：司美格鲁肽、替尔泊肽；
②较强：度拉糖肽、利拉鲁肽；
③中等：除上述意外的GLP-1RA、SGLT-2抑制剂；
④无影响：二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、二甲双胍。
图2 治疗肥胖的各类药物的作用机制
（3）减重手术
根据新版专家共识推荐意见：
➤推荐：BMI≥37.5 kg/m²或者BMI在32.5-37.4 kg/m²且经过非手术治疗未能达到持续减重和改善并发症效果的T2DM患者；
➤可考虑：BMI在27.5-32.4 kg/m²且经过非手术治疗未能达到持续减重和改善并发症效果的T2DM患者；
➤慎重考虑：BMI在25-27.4 kg/m²的T2DM患者，经改变生活方式和药物治疗难以控制血糖，且至少有高甘油三酯（TG）、高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高血压中的2项代谢综合征组分。
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血糖管理
（1）糖尿病前期和T2DM的筛查和预防
➤筛查：以空腹血糖（FPG）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）及HbA1c检测为主；
√健康者：空腹血糖＜6.1 mmol/L，或任意点血糖＜7.8 mmol/L；
√糖尿病高危人群：①有糖尿病前期史；②年龄≥40岁；③BMI≥24 kg/m²和（或）中心型肥胖（男性腰围≥90 cm，女性≥85 cm）；④一级亲属有糖尿病病史；⑤缺乏体力活动者；⑥有巨大儿分娩史或有妊娠期糖尿病病史的女性；⑦有多囊卵巢综合征病史的女性；⑧有黑棘皮病者；⑨有高血压史，正在接受降压治疗者；⑩高密度脂蛋白胆因醇（HDL-C）＜0.90 mmol/L和（或）TG＞2.22 mmol/L，或正在接受调脂药治疗者；⑪有ASCVD史；⑫有类因醇类药物使用史；⑬长期接受抗精神病药物或抗抑郁症药物治疗；⑭中国糖尿病风险评分总分≥25分。
√糖尿病前期：包括IFG（空腹血糖≥6.1 mmol/L，＜7.0 mmol/L）、IGT（餐后2小时血糖≥7.8mmol/L，＜11.1 mmol/L）以及两者混合。
√糖尿病：①具有典型糖尿病症状（烦渴多饮、多尿、多食、不明原因的体重下降），伴随机静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L，或②FPG≥27.0 mmol/L，或③OGTT 2h血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L，④或HbA1c≥6.5%；无糖尿病典型症状者，需改日复查确认。
➤预防：
①改善生活方式是基础；
②二甲双胍应作为首选预防用药；
③对于合并冠心病的糖尿病前期人群，可考虑使用阿卡波糖；
④对于有近期脑卒中病史且伴胰岛素抵抗的糖尿病前期人群，可考虑使用吡格列酮以降低脑卒中和心肌梗死风险。
（2）控制目标
T2DM合并心肾疾病时，应综合考虑患者的年龄、糖尿病病程、ASCVD病史、心衰严重程度、CKD分期、低血糖风险等因素，设定个性化的血糖控制目标。
表1 血糖目标
（3）药物
根据新版专家共识推荐意见：
➤优先使用经证实有心血管获益的GLP-1RA或/和SGLT-2抑制剂。若同时合并心衰或CKD，建议优先使用SGLT-2抑制剂。
➤二甲双胍与GLP-1RA、SGLT-2抑制剂联用是合理的。
➤对于低心衰风险人群，可考虑使用吡格列酮。
➤如果患者处于严重高血糖状态（如，HbA1c＞10%或血糖水平＞16.7 mmol/L，伴有明显高血糖相关症状）或明显分解代谢状态（体重明显减轻），则应考虑启用胰岛素治疗。
表2 各类降糖药物对ASCVD、心衰及CKD的影响
注：HF，心衰。二甲双胍、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素（除德谷胰岛素外）等药物由于上市较早，故未被要求进行心血管结局试验（CVOT）。若无明确的获益或增加风险的新证据，则暂时默认为中性。
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血压管理
根据新版专家共识推荐意见：
➤对糖尿病前期、T2DM合并高血压患者进行心血管风险分层；
➤对于糖尿病前期合并高血压的中危患者，在改善生活方式的基础上，血压仍≥140/90 mmHg时，应启动药物治疗；
➤对于糖尿病前期合并高血压的高危和极高危患者，或者T2DM合并高血压的患者，血压≥130/80 mmHg时，应立即开始降压药物治疗。
（1）降压目标
➤应根据患者实际情况，个体化确定患者的血压目标；
➤糖尿病前期合并高血压患者推荐血压控制目标为＜140/90 mmHg；能耐受者、伴有微量白蛋白尿者和部分高危及以上的患者可进一步降至＜130/80 mmHg；
➤T2DM合并高血压的患者，推荐血压控制目标为＜130/80 mmHg；
➤糖尿病合并妊娠者，建议血压控制目标为≤135/85 mmHg。
黄教授提到，与非糖尿病患者不同，糖尿病患者血压U型曲线更明显，因此建议糖尿病患者血压最好不要低于120/70 mmHg。
（2）降压药物
根据新版专家共识推荐意见：
➤推荐起始使用RAAS阻滞剂（ACEI/ARB）和ARNI用于治疗糖尿病前期及T2DM合并高血压患者；
➤如血压不能控制达标，优先推荐联合钙通道阻滞剂或者利尿剂降压，对伴有心率增快（＞80 bpm）或者合并冠心病者，可考虑加用β受体阻滞剂；
➤如血压仍不能控制达标，可联合ACEI/ARB或ARNI+钙通道阻滞剂+利尿剂；
➤当诊室血压≥160/100 mmHg时或高于目标血压20/10 mmHg的高危患者应当起始联合2种降压药物或者单片复方制剂；
➤如已使用3种药物进行联合降压治疗后血压仍难以控制，应筛查继发性高血压，同时需评估降压药物方案的合理性及患者服药依从性。
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血脂管理
（1）胆固醇
高血压、糖尿病（以高血糖为特征）、高脂血症合称“三高”。实际上，对于ASCVD而言，在“三高”当中，高血糖和高血压是“帮凶”，高胆固醇（LDL-C）是“元凶”。胆固醇沉积在血管壁，是造成动脉粥样硬化发生的主要原因。
表3 糖尿病前期及T2DM患者心血管疾病危险分层
注：其他心血管危险因素包括年龄（男性≥45岁或女性≥55岁）、吸烟、低HDL-C，BMI≥28 kg/m²、早发缺血性心血管病家族史。
➤根据患者危险分层确定LDL-C控制目标值：
①对于心血管风险超高危患者，建议LDL-C尽快降至＜1.4 mmol/L且较治疗前降幅＞50%；
②对于心血管风险极高危患者，建议LDL-C控制目标为＜1.8 mmol/L且较治疗前降幅＞50%；
③对于心血管风险高危患者，建议LDL-C控制目标为＜2.6 mmol/L。
黄教授表示，LDL-C＜1.4 mmol/L的目标并非一个不能突破的下限，对LDL-C水平的控制需根据患者的血压及血糖水平来决定。
新版专家共识推荐的降脂治疗方案：
➤推荐40岁及以上的T2DM患者，无论基线胆固醇水平如何，均使用他汀类药物进行ASCVD一级预防；
➤中等强度他汀类药物应作为降胆固醇治疗的基础用药；
➤单用他汀类药物治疗后LDL-C不达标者，建议联用胆固醇吸收抑制剂和/或PCSK9抑制剂；
➤他汀类药物不耐受者，建议使用胆固醇吸收抑制剂和/或PCSK9抑制剂；
➤他汀类药物禁用于妊娠期妇女。
（2）脂蛋白(a)
脂蛋白(a) [Lp(a)]水平高低与遗传因素密切相关（遗传因素影响占比＞90%）。而T2DM患者Lp(a)水平与ASCVD风险呈正相关。
根据新版专家共识推荐意见：
➤成年人终生至少检测一次Lp(a)水平；
➤Lp(a)水平与ASCVD疾病风险具有正相关性，对于中国患者，Lp(a)＞30 mg/dL者ASCVD风险显著增加；
➤对于Lp(a)升高的患者，强化生活方式干预、LDL-C及其他危险因素控制是基础。
（3）甘油三酯
根据新版专家共识推荐意见：
➤对于轻-中度高甘油三酯血症（HTG）患者，推荐控制生活方式相关因素和其他影响因素（T2DM、慢性肝病、CKD、肾病综合征、甲状腺功能减低）；
➤对于重度HTG患者，建议筛查导致TG升高的可能影响因素并予以药物治疗，以降低胰腺炎风险；
➤对于合并ASCVD或者心血管危险因素且他汀治疗后LDL-C达标的HTG患者，可考虑加用二十碳五烯酸乙脂以进一步降低心功能减低心血管疾病风险。
√REDUCE-IT研究纳入了8179例TG中度升高（1.52-5.63 mmol/L）且接受他汀治疗，或确诊CVD或糖尿病合并至少一种其他心血管危险因素的成人患者，随机分为二十碳五烯酸乙酯组或安慰剂组，中位随访4.9年。研究结果显示，与安慰剂组相比，治疗组TG降低0.50 mmol/L，主要复合终点（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、冠脉血运重建以及不稳定心绞痛）相对风险显著降低了25%，其他终点也显著减低。
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抗血小板治疗
根据新版专家共识推荐意见：
➤对于ASCVD高危患者，需在全面评估获益和出血风险的基础上谨慎考虑阿司匹林的使用，不推荐阿司匹林用于40岁以下和70岁以上患者的一级预防；
➤无充分证据表明将P2Y12受体拮抗剂、吲哚布芬、西洛他唑及双嘧达莫用于T2DM患者ASCVD的一级预防有显著的临床净获益；
➤建议小剂量阿司匹林（75-100 mg/d）用于ASCVD合并T2DM患者的二级预防，若不耐受则使用氯吡格雷、替格瑞洛、吲哚布芬、西洛他唑（PCI术后）替代；
➤在急性冠状动脉综合征（ACS）或者冠状动脉支架植入术后1年内的患者使用双联抗血小板治疗（DAPT，低剂量阿司匹林+P2Y12受体抑制剂）是合理的；
➤对于既往有冠状动脉介入治疗史且存在高缺血和低出血风险的T2DM合并慢性冠状动脉综合征（CCS）患者，可考虑长期DAPT；
➤对于稳定性冠心病和/或外周动脉疾病且出血风险低的患者，可考虑采用阿司匹林联合低剂量利伐沙班，以预防主要不良肢体和脑血管事件。
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合并症管理
（1）CKD
根据新版专家共识推荐意见：
➤对于糖尿病前期或T2DM合并CKD的患者，优先选择具有肾脏获益的药物，同时监测肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和血钾水平，并据此调整药物种类和剂量；
➤降糖药物中，优先推荐SGLT-2抑制剂以延缓肾病进展（eGFR≥20 mL/min/1.73 m²时），当存在SGLT-2抑制剂使用禁忌或不能耐受时，推荐给予有心血管获益的GLP-1RA；
➤T2DM合并CKD的患者推荐使用RAAS抑制剂（ACEI/ARB、ARNI）治疗，治疗过程中出现血肌酐升高＞30%时应暂停药物使用；
➤为了改善心血管和肾脏结局，在eGFR≥25 mL/min/1.73 m²时应考虑使用非奈利酮治疗，治疗前后需监测血钾变化。
（2）糖尿病视网膜病变
根据新版专家共识推荐意见：
➤对无视网膜病变且血糖控制良好的T2DM患者，每年进行一次视网膜检查。若存在视网膜病变，则视情况增加检查频率；
➤强化T2DM的综合管理（包括血糖、血压、血脂），积极改善患者微循环功能障碍，以降低T2DM患者视网膜病变进展；
➤对于合并HTG的患者，使用非诺贝特可延缓视网膜病变进展；
➤推荐玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂作为损伤视力的视网膜黄斑水肿的一线治疗；也可用于一部分视网膜增殖性病变患者以替代光凝疗法。
（3）心力衰竭
根据新版专家共识推荐意见：
➤对于没有症状或者症状不典型的心衰高危人群，推荐每年进行心脏超声和B型利钠肽（BNP）/N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）检测，以筛查早期心衰患者；
➤推荐使用SGLT-2抑制剂以减少心衰发病及住院风险；
➤合并射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，推荐联合使用RAAS抑制剂（优先使用ARNI或以ARNI替换ACEI/ARB）、有证据的β受体阻滞剂和盐皮质受体拮抗剂（非奈利酮优先）；
➤合并射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）患者必要时可联合使用ARNI、ACEI、ARB、盐皮质受体拮抗剂和β受体阻滞剂；
➤合并射血分数保留的心衰（HFpEF）患者必要时可联合使用盐皮质受体拮抗剂和ARNI；
➤不建议在心衰患者中使用噻唑烷二酮类药物（包括吡格列酮和罗格列酮）。
（4）阻塞性睡眠呼吸暂停
根据新版专家共识推荐意见：
➤存在阻塞性睡眠呼吸暂停相关症状（如打鼾、白天睡眠时间延长、有呼吸暂停表现等）的T2DM患者应积极进行筛查；
➤推荐积极治疗睡眠呼吸暂停（包括改善生活方式、持续性正压通气、佩戴口腔矫治器和手术等），可明显提高生活质量，改善高血压。
专家简介
黄恺 教授
现任华中科技大学附属协和医院副院长，心内科教研室主任；同济医学院梨园心血管临床医学中心主任
代谢异常和血管衰老湖北省重点实验室主任，湖北省代谢性心血管病临床研究中心主任
中国医师协会理事、胸痛专委会常委、高血压专委会常委
中华医学会心血管病学分会委员（代谢性心血管疾病学组副组长）
中国胸痛中心联盟副主席，中国心血管代谢联盟执行主席
湖北省预防医学会副会长、心血管专委会主委，湖北省医学会心血管专委会副主委
《中华心血管病杂志（网络版）》副主编、《中国医学前沿杂志》（网络版）副主编
主持项目获中华医学科技奖一等奖、湖北省科技进步奖一等奖
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