陈建炜／台湾疫苗进度落后没面子？国产疫苗不要急着上路！
新冠肺炎的状况在国际间瞬息万变，3月3日我国向AstraZeneca公司直接购买的疫苗已有部分运抵台湾；随着疫苗在国内即将开始施打，我国政府现行对疫苗的态度是「外购」及「国产」并行，宣称订购量已有数千万剂，然而这其中有的是「先进国家已核准紧急使用的疫苗」，有的却是「还在研发中、临床数据有限、尚未核准」的国产疫苗。
从严谨的科学角度而言，把两者放在一起并提是不适当的；这或许不是发言者的原意，蔡总统2月18日在脸书向国人说明疫苗外购及研发进度的图表中亦清楚地将两者加以区隔〔1〕；但有些媒体报导中，以加总的方式来描述却可能给人错误的印象〔2〕。
针对国产疫苗，两位医界的前辈曾在近期撰文评论〔3〕〔4〕，笔者亦将以临床试验专业之教育者的身分，就国产疫苗的临床评估进行深入分析。
▲ 首批11.7万剂AZ疫苗3月3日抵台。（图／交通部提供）
现今在台湾谈「国产疫苗」，已掺入许多非科学的考量，从国家安全、生技政策、民族自尊，到不能在枱面上说、可大捞一笔的股价波动，都可能是一些人讨论这议题的动机，也因此出现了一些似是而非的言论。
此文绝非要「唱衰」国产疫苗，许多人（包括没有利益冲突的笔者、正派经营的厂商、研究团队、正当的投资人、热心为台湾打气者 ...）都希望国产的疫苗有效，然而生技研究并非靠「愿望」就能成功，还是要遵循科学及法规的准则进行研发和验证；本文将就事论事，从实证立场加以说明。
疫苗效力评估 并不简单
虽然邓小平不是医生，但他的名言「不管黑猫白猫，捉到老鼠就是好猫」用作医疗产品（包括疫苗）的核准原则却很适当，以下就此分两点说明：
第一、对一般人而言，「是否捉到老鼠」很容易判断，但判断「一个疫苗是否有效」，却不是那么简单。
以治疗实体癌症病患为例：一个可供参考的疗效指标是「肿瘤缩小」，另一个疗效指标是「病人可以活比较久」；笔者若患有实体癌症（如肺癌），医师告知有两种药，A可让肿瘤缩小，但还不知道能否延长寿命、B则已有临床试验发现可延长寿命，那么我会选 A 还是 B？哪个指标比较重要？
施打疫苗后，人体的免疫系统会产生中和抗体及许多的细胞反应来对抗病毒，在这些对抗病毒的武器中，中和抗体比细胞反应容易测量，故被视为一个替代的疗效指标（surrogate end point)，然而「施打疫苗、有产生中和抗体」就等于「捉到老鼠」了吗？应该不是！更重要的是能预防有临床症状的新冠肺炎，特别是重症（要住加护病房、用呼吸器、叶克膜或死亡）；因此先进国家如英国、美国及欧盟的药政管理单位核准疫苗紧急授权使用（EUA）的条件，并不是中和抗体的产生，而是必须看到疫苗能有效地预防有临床症状的新冠肺炎。
第二、「黑猫、白猫、黄猫、花猫 ...」的概念，如果用在疫苗及药品，就是不同的平台及作用机转，如mRNA、蛋白质、病毒载具、灭活疫苗等，虽然这些生物机转在学理很重要，但却不应是核准疫苗时主要的考量标准。
医学文献及医疗产品发展过程中「理论上有效、初期人体试验有效，但大规模临床试验发现是无效或有害」的案例太多了，再具有吸引力的理论，还是需要大规模临床试验加以验证，这才是近代实证医学的精神。
▲ 学者强调，医疗产品初期人体试验有效，但大规模临床试验后，发现无效或有害的案例很多！（图／路透）
「这疫苗的学理基础扎实，又在两、三千人中产生中和抗体，足够做为核准EUA的证据吗？」这应由药政管理单位，如我国食品药物管理署（本文以下简称为食药署）来决定。
医疗产品会直接影响民众健康，又具有庞大的商机，要怎样评估、根据怎样的科学标准，要有一个有公权力的单位订出相关的技术准则，有如球赛中公正的裁判，而厂商则如球员，在清楚可行的技术准则下进行药品及疫苗研发，过去数十年国际间医疗产品的研发都是遵循这样的模式。
▲ 美国医学界认为，疫苗的「临床效果」才是具说服力的证据。（图／达志影像／美联社）
我国药政管理系统师承美国FDA，我们就来看看美国这次对新冠肺炎疫苗的做法。
前述「这疫苗的学理基础扎实，又在两、三千人中产生中和抗体」的问题，在2020上半年确曾被讨论，当时的美国有很大的经济及政治压力（时任总统要竞选连任，如果疫苗很快上市、可安定民心，不管有没有效，都是可炫耀的政绩），但美国医学界秉持实证医学的态度，大力反对，认为临床效果（即预防重症）才是有说服力的证据。
美国FDA 毕竟是有深厚的实证医学文化，有众多的技术官员，他们力抗来自白宫的压力，在2020年6月底公告了技术准则，要求疫苗试验对临床效果进行评估，而非只看中和抗体的效价，厂商也都认同，并依该准则设计了相应的临床试验，各试验为精确评估临床效果而收案数万人，并努力在数月间将试验完成，这其中涉及的众多眉角，都已曾在专业论文中讨论。〔5〕
▲ 美国「超光速行动」的主要顾问 Moncef Slaoui 博士有丰富的疫苗研发经验，2014年1月时，他担任一跨国公司的全球研发负责人，在台湾和一些医界人士会面，前坐者为 Slaoui 博士，后面站立者为笔者。（图／陈建炜提供）
美国「超光速行动」 教练＋球员尊重裁判
美国是自由市场，在生医领域政府鲜少主动辅导个别厂商，但在新冠肺炎的庞大压力下，政府的研究单位都下场扮演教练和厂商合作，出钱出力以加速研发，相关政策称之为「超光速行动」（Operation Warp Speed）。
为了赛事顺利进行，裁判、教练、及球员之间无可避免需密集沟通，但教练及球员会尊重裁判，裁判则按照已公告的技术准则去进行疫苗数据的评估，最后FDA都会召开一个专家委员会，邀请没有利益冲突的专家来讨论，全程公开转播，可以说是裁判又请额外的独立裁判来协助，以昭公信；参与的各方严守分际是最重要的态度，因为若美国FDA在此疫情动荡时期失去了公信力，真的是会动摇国本。
▲ 2020年5月，川普总统在白宫介绍Moncef Slaoui博士于 「超光速行动」的角色 。（图／达志影像／美联社）
台湾技术准则如何定义「有效性」？
在台湾，媒体报导食药署在2020年10月底制定核准疫苗 EUA 的技术准则：「只要是药厂的第二期临床试验收案人数达3千人，而且追踪确认安全性以及有效性，就可以先量产100万剂，优先给高风险族群施打。」〔6〕
然而，该技术准则并未对外公告「有效性」是指「对重症的预防」（如欧美英的要求）？还是「中和抗体的效价」（替代性的指标）？考量台湾根本没有社区感染的现况，打疫苗的没有重症、不打疫苗的也没有重症，在本土进行的试验自然无法评估重症预防的效果，所以合理的推测当时是以中和抗体为有效性指标，在当时无任何疫苗被证实能预防重症、各国人心惶惶的时空背景下，笔者对此准则虽抱持怀疑、但仍予以尊重。
然而四个月后，在我国未曾公告技术准则内容有所更新之情况下，从去年十月底「先量产一百万剂」的说法，在没有任何更具说服力的数据支持下，近日有些媒体已报导，2021年中将有数百万，甚至千万剂以上的国产疫苗可供施打〔7〕。
▲ 图为国产疫苗临床试验。（图／网友提供）
技术准则随疫情演变
在此要多谈一个技术问题。
话说回来，利用替代的疗效指标，作为药品的核准基础是有先例可援的。例如降血压药，可降低血压即可核准，不需事先证实可以预防中风及心肌梗塞，因为血压及中风和心肌梗塞的关系是有多年的实证研究结果来支持，药政管理单位可接受这替代指标；在疫苗研发领域，也曾探讨此议题〔8〕，但尚未有定论，何况医学界对抗新冠肺炎，仅有一年多的经验，实证数据有限。
这一年多以来，虽已有超过数十万人的临床试验资料，但其血清中的中和抗体及细胞反应数据，应该还在分析中，若有一天这些数据都公告了，经过集中分析后，或许可以客观地评估中和抗体、免疫细胞反应等在预防重症中所扮演的角色；技术准则也会随疫情发展而演变，美国 FDA 于 2021年2月22日公告的技术准则正是如此而来。
随着变种病毒的出现，各疫苗公司已在发展下一代的疫苗（例如 Moderna 的 mRNA-1273.351），因为同一平台的第一代疫苗已透过临床试验证实能有效预防重症，故美国 FDA 对同一平台之下一代疫苗，只要求能对变种的病毒产生足够的中和抗体即可。该技术准则和我国对国产第一代疫苗「可能」只要求有中和抗体数据即核发 EUA 是不同的。
另外，由于各疫苗厂用来定量中和抗体的方法是不同的，要比较不同试验的中和抗体数据亦非易事。在前述美国 FDA 所公告的技术准则中即明确指出「尚无数据可确认中和抗体的效价要多高，才能预防有临床症状的新冠肺炎。」〔9〕
「做完二期试验，6月或7月可打疫苗」之说法，或许来自专业素养不足的媒体报导，因其遗漏了重要步骤，正确的流程应该是「先有合理、清楚可行、可受公评的技术准则，再设计并执行临床试验，做完试验后让证据说话。」
现在试验开始进行，教练和球员都应遵守规则，虽然有些媒体会很有兴趣，但疫苗厂及试验主持人都不应在此阶段，即宣称自家的疫苗有多好，而应该让食药署及医药品查验中心的技术同仁进行独立的专业判断。
▲ 学者指出，在疫苗试验开始后，疫苗厂及试验主持人都不应在此阶段，宣称自家的疫苗有多好。图为国光生物科技董事长詹启贤，面对国家疫苗队相关问题，嘴巴紧闭不愿多谈。（图／记者汤兴汉摄）
要面子、还是里子？炒短线？还是放眼长线？
如果把疫情发生至今之历程视为学期前段，台湾的期中考成绩是全球前几名毋庸置疑、可喜可贺，不过下一次考试的考卷可不同了。笔者认为，只要我们捉住防疫重点，仍可成功地保障国民生命安全，若不急于开放国门，在现今坚壁清野的入境管制措施下，先让第一线医护人员施打疫苗，低风险者慢一点施打，影响不大。
韩国已于2月26日开始施打疫苗，并有雄心在九月底达成70%的接种率〔10〕，我们的进度暂时落后好像面子挂不住，但我国外购的疫苗终将在未来数月间陆续抵台，加上我国优异的疫苗接种系统，只要继续落实现行的防疫措施，国民生命安全仍将受充分的保障。
▲ 以色列民众施打新冠疫苗。（图／达志影像／美联社）
国产疫苗不必匆促上路
随着富有国家疫苗接种的普及、疫苗公司产能的提升，疫苗取得会慢慢转为买方市场。
Moderna公司2月25日公告2020年的财务报告及2021 年的预测，今年的生产量至少可达七亿剂，并朝十亿剂的目标努力。
美国 FDA 2月27日核准了Johnson& Johnson公司（简称J&J）的疫苗，拜登总统随即动用「国防生产法案」（Defense Production Act）所赋予其之权力，促成另一家疫苗大厂和J&J共同大量生产疫苗，并将全美国成年人完成接种的目标达成日期提前至2021年5月。
欧洲的全面接种虽然会晚一点完成，但可预见今年下半年的疫苗市场会很不一样，我们应密切注意 COVAX 及其他疫苗的发展 （如Novavax及CureVac的疫苗），但不必急于在此时放宽技术标准，让国产疫苗匆匆上路。
▲ 学者建议政府，持续注意COVAX（疫苗全球取得机制）的发展。（图／路透）
国产疫苗进军国际 需进行第三期试验
笔者在业务上和国内几家疫苗公司都有互动，这些公司都知道生技产业本就有潜在的财务风险，也有相当的技术及生产能力。然而，我国政府能够做到的、出钱出力毕竟有其限度，去年时代杂志（Time）统计了美国政府对各疫苗厂的投资及预先采购，截至2020年12月中，总金额是124亿美元〔11〕。
大规模临床试验需要庞大的资金及技术，我们政府对各国产疫苗公司数亿台币的财务补助，相比而言是不足的。国内两支疫苗的第二期临床试验已开始收案，各医学中心的主持人都是国内医界精英，如能在台湾完成优质试验，不管结果如何，都是正面的经验，我们应全心支持这些试验。长远来看，我们的疫苗若欲进到国际市场，仍然须到国外进行第三期试验、证明能预防重症。
▲ 学者指出，台湾国产疫苗须遵循国际技术准则，产品才有国际竞争力。（图／路透）
遵循国际技术准则 国产疫苗才有竞争力
「为了国家安全，我们要发展疫苗产业」已是老掉牙的议题了，从 2003 年的SARS、2009年的 H1N1流感，直到现在，不晓得多少政府长官及学者专家都讲过了，平时不烧香、临时抱佛脚是没有用的。在现今疫情之下，有效防疫并让整体经济能随国际经济复苏而活络发展是当务之急，如能「顺便」发展疫苗产能也很好，但两者毕竟不同，轻重缓急宜有先后顺序。
2020年10月时因全球疫情告急、国际疫苗研发尚未见实效、风声鹤唳之际，可考虑放宽标准使国内厂商得以加速量产百万剂疫苗以解燃眉之急，然而在国际间陆续出现具疗效实证之疫苗后，相关技术准则应跟随国际标准而演变；要厚植生技产业，不能只看短期，还是要遵循国际的技术准则，我们的产品才会有国际竞争力，这才是正途，揠苗助长对有意长期发展的公司未必是好事。
总结而言，从2020年1月至今，台湾民众有幸活在一个和其他许多国家疫情发展迥异的平行世界，笔者非常珍惜；随着新冠肺炎疫苗在国际间的普及，或许在今年北半球的夏天就可看到疫情的舒缓；然而随着变种病毒的出现，疫苗的研发，包括不同技术平台的第一代疫苗及同一平台下的第二代疫苗，都会继续进行。期望我国药政管理单位能采用最即时的技术准则，用同一标准、客观地评估国内外疫苗，以保障国人健康。
（声明：本文仅代表作者之个人立场，不代表台大医院。作者没有任何的财务利益冲突。本文稿费全额捐赠给财团法人励馨社会福利事业基金会。）
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