陆药监局：华海药业主动召回含NDMA原料药
▲「缬沙坦」原料药含NDMA，在全球被下架回收。（图／达志示意图，下同。）
浙江华海药业生产的「缬沙坦」原料药7月初被检出含有「N-亚硝基二甲胺」（NDMA）杂质，并随即被全球20多国紧急下架回收。中国大陆国家药监局29日指出，华海药业在检出NDMA后，就暂停了所有缬沙坦原料药放行和发货，并启动主动召回，截至7月23日，已完成国内所有原料药召回工作。
国家药监局新闻发言人表示，华海药业7月6日向国家药监局报告在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量NDMA杂质的情况，按照有关规定和要求，主动向社会披露了相关信息，立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了主动召回的措施，截至7月23日，华海药业已完成国内所有原料药召回工作。
国家药监局强调，国家药监局与欧洲EMA、美国FDA等保持密切沟通和联系，及时关注国际监管机构发布的风险评估公告和动态，同时组织专家开展风险评估。经研判，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。根据上述限定值，对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业（含华海药业）进行风险排查，除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。
国家药监局指出，国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业，湖南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦胶囊（国药准字H20103521）尚未出厂，其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，分别为重庆康刻尔制药有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊（国药准字H20080097）、海南皇隆制药股份有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20050508）、哈尔滨三联药业股份有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20061058）、江苏万高药业股份有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪分散片（国药准字H20090262）、山东益健药业有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20090319）。上述5家制剂生产企业已停止使用华海药业缬沙坦原料药，按规定召回相关药品。
华海药业也在30日发公告，说明缬沙坦原料药中为什么会出现杂质NDMA，「基于公司目前的调查，NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量工艺杂质。原因是在特定的工艺中，溶剂降解产生的微量杂质与后一步试剂产生的副反应。现行工艺经过相关国家药品监管部门批准。NDMA（N-亚硝基二甲胺）分子式C2H6N2O，分子量74.08，黄色液体，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应而生成。该物质在环境中广泛存在。」
华海提到，公司原有工艺存在工艺转化率低、「三废」产生量大、异构体杂质水平波动等问题。改变缬沙坦原料药生产工艺后，工艺转化率提高约30%、三废产生量降低约30%、异构体杂质也得到了有效控制。基于上述原因，公司于2012年开始，按照相关国家药品监管部门工艺变更的法规要求，将工艺变更为现行工艺。
华海还解释了中国和美国的召回为何晚于欧洲，「在公司自主发现该杂质前，各国监管部门均未对该杂质制定可接受的控制限度标准。此事件发生后，公司主动与相关客户及监管机构进行技术沟通，由于各国药品监管机构对此事件的评估及监管要求各有不同，公告发布时间也略有差异。」
华海指出，基于风险防范的考虑，公司于7月13日中午主动发布有关召回在国内外上市的缬沙坦原料药和使用公司缬沙坦原料药生产的在国内上市的制剂产品公告。7月14日，发布召回本公司在美国上市的缬沙坦制剂产品公告。」