高端、联亚、AZ疫苗PK 「中和抗体」能预测保护力？
高端、联亚、AZ疫苗即将PK，「中和抗体」能预测疫苗保护力吗?(示意图/Shutterstock)
国内研发的两款新冠疫苗今年6月相继公布二期试验期中分析结果，能否通过官方紧急使用授权，就要看「中和抗体」表现是否不亚于AZ疫苗。然而，「中和抗体」的表现能多大程度预测疫苗保护力？「不比AZ差」是好的判断标准吗？
高端疫苗、联亚疫苗二期试验期中分析报告先后出炉，卫福部食药署接续委托中央研究院分别比较这两款疫苗与国人接种AZ疫苗的情形。据了解，中研院的测量同步以世界卫生组织（WHO）采用的血清标准品进行对照与校正，目前已有结果，现在就待业者补齐送审的技术文件，由官方公布相关比较数据。
所谓「中和抗体」是什么？高端与联亚报告的不分龄受试者效价分别是662与102.3，这是否代表高端优于联亚？
「中和抗体」是抗体的一种。抗体是免疫系统对抗外侮的蛋白质，而在抗体之中，有部分抗体能攫住敌人的关键部位（像是新冠病毒棘突蛋白上的受体结合域）、中和病毒毒性，这样的抗体被统称为「中和抗体」。
「抗体会抓住抗原、在病毒的表面形成一团团小结块，这团团结块预期能阻断感染力，」高雄附设中和纪念医院感染科主任陈彦旭描述。
作为能抑制病毒入侵的一款武器，理论上「中和抗体」应与保护力相关。
中和抗体会与病毒的棘突蛋白结合，使病毒无法再与人体细胞ACE2受体结合，阻断感染。(图片来源／康健杂志提供)
今年5月，《自然医学（Nature Medicine）》刊登一篇论文指出「中和抗体水平，能高度预测新冠疫苗的保护力」，研究团队比较7个疫苗临床试验以及感染恢复者血清，结果显示，这些疫苗的「中和抗体」水平由高至低依序是莫德纳、诺瓦瓦克斯、辉瑞、俄国卫星五号、AZ、娇生、中国科兴，而这些疫苗的临床保护力排序类似。
●比较抗体与保护力 眉角不少
不过，推测保护力有许多眉角，这项研究模型就引起挑战。台大医院前感染科主治医师林氏璧（孔祥琪）举例，上述论文中分析的每个疫苗试验在收感染恢复者血清时并无一致标准，像是轻重症分别得病多久后才应该抽血来与接种疫苗者比较，就缺乏统一准则。
(图/康健杂志提供)
今年6月，同样刊登于《自然医学》的另篇研究结果则显示，原本「中和抗体」表现有差异的辉瑞与AZ疫苗，两者在真实世界展现的保护力并没有相差太多，接种第一剂AZ或辉瑞疫苗3周后分别减少61%与66%的感染，打第二剂后分别减少79%与80%的感染。
德国生物制药公司Curevac的经验更被林氏璧称作「挑战中和抗体预测保护力论述的血淋淋例子」。Curevac疫苗过去试验「中和抗体」表现亮眼，但近日公布2b/3期试验最终数据却显示，疫苗保护力只有48%，外界讨论可能与疫苗设计、剂量选择以及遭遇变种病毒等因素有关。
长庚大学医学生物技术暨检验学系教授施信如则提到，Curevac选择的血清效价看来也参差不齐、数值分布得很开，可能因着血清选择的情形影响试验结果。
不过她认为，还是有机会从疫苗的中和抗体表现推测保护力，但前提是，有好的检验与比较基础。
高端疫苗的第一期临床试验由长庚执行检验工作，第二期改由中研院进行，而两方测得的「中和抗体」效价数字差了6倍左右，这再次突显，单一数据不能轻易论断疫苗优劣。「高端疫苗保护力究竟如何，我也不知道；要知道保护力，就要跟别的疫苗好好比较，」她说。
美国国家卫生院（NIH）主持的新兴感染症全球合作研究网，其中一项研究现正尝试建立标准化的比较方法，施信如是台湾端主持人。研究团队测得的「中和抗体」表现，会以世界卫生组织（WHO）委托英国生物制剂标准品与管制国家实验室（NIBSC）制备的血清标准品对照、校正，相关比较经验未来也将提供WHO参考。
●免疫军团还有其他兵卒
另一方面，人体的免疫军团不只有「中和抗体」，还有其他不同种类的免疫细胞，联亚疫苗就强调自家疫苗虽然「中和抗体」效价相较于高端低，但其实还有另一种免疫机制。
「联亚疫苗有两种免疫机制，多面向对付敌人。其一是刺激B细胞产生中和抗体，二是活化T细胞，诱发CD8+杀手T细胞杀死被病毒感染的细胞，有助预防重症。但后者不会显现在中和抗体的测量数字里面，所以，不能单纯用中和抗体数字高低来判断保护力，」联亚疫苗二期试验主持人、中国医药大学附设医院副院长黄高彬说。
此外，病毒可能变异，当病毒突变点集中在与「中和抗体」作用的受体结合域，就可能影响「中和抗体」辨识敌人、中和病毒的能力，进而影响疫苗效力。
高端疫苗曾以大鼠以及临床一期受试者血清实验发现，自家疫苗对于英国变异株等4种变异株均可产生足够的「中和抗体」效价，但其中未验证delta变异株。
联亚疫苗则有说明对delta变异株的保护潜力。黄高彬说，联亚取一期受试者的血清进行分析发现，疫苗诱发的「中和抗体」对delta病毒的效价未减，这是因为联亚疫苗诱发的「中和抗体」只与受体结合域（RBD）小小一段结合、能完全覆盖该区域，而该区域深藏在棘突蛋白内、不易突变。
不过无论如何，两款国产疫苗在真实世界的保护力究竟如何，都需要进一步验证。
(图/康健杂志提供)
(图/康健杂志提供)
传统上，两家疫苗厂应透过第三期临床试验，在大规模的疫苗组与安慰剂组的对照下，观察打疫苗的人是否较不被感染、较能免于走向重症死亡，借此确认保护力。但2020年的台湾本土尚无疫情、难进行这般观察，因此卫福部食药署另订一套称为「免疫桥接」的方法，作为紧急使用授权（EUA）的评估依据。
「免疫桥接」其实行之有年，过去通常用于同整疫苗产品，在制程、配方、接种方法、接种对象等要做大幅更动时，此时不用重新再走一次大规模的试验流程，而可直接进行「比较性」的临床试验；如果试验中的两个群体诱发的抗体表现相当，那么就能预期「保护力」可以「桥接」到这回新纳入的试验群体。
不过，目前国际上虽有讨论如何建立疫苗保护力的关联指标、却尚未有共识，更无其他国家以「免疫桥接」作为新冠疫苗紧急使用授权的评估方式，台湾是全球首例。
卫福部食药署要求，国产疫苗的「中和抗体」表现不得逊于AZ疫苗。食药署于今年3月就委托部立桃园医院，搜集200名打过AZ疫苗者的接种数据；近期AZ、高端、联亚的检测工作都交由中研院实验室以相同方法进行，倘若最终国产疫苗的「原型株活病毒中和抗体几何平均效价比值的95%信赖区间下限大于0.67」，就可获得EUA、让民众接种。
黄高彬解释，上述规范简单来说就是：打国产疫苗诱发的「中和抗体」表现最差的人，也必须优于2/3打AZ疫苗者的「中和抗体」表现。「这算严格规范，过去其他免疫桥接试验的要求通常只有0.5。」
「不过，万一台湾民众打AZ产生的中和抗体不高，国产疫苗就会轻松过关。但国产疫苗没有真正走过第三期临床试验，因此还是不清楚实际保护力如何，」施信如说。
●有权给EUA 但须谨慎
林氏璧主张，解决疫情是一回事、扶植国产疫苗是一回事，台湾要解决疫情应优先购买保护力获得充分验证的国际疫苗。
不过他认为国产疫苗EUA很可能过关，他说，台湾政府有权决定是否要给EUA，但需要谨慎、风险自负，「只要通报一个打完疫苗后死亡的疑似个案，社会反弹一定比现在更大。」
此外，EUA通过之后，林氏璧表示，还是需要两家疫苗厂继续做完第三期临床试验来确认保护力，或者，将打国产疫苗跟打其他疫苗的效果数据借由健保系统监测、统计、分析；倘若国内疫情持续，后者的比较结果就有机会快速出炉。
EUA游戏规则明确，两支国产疫苗的申请资料相继送审，届时一翻两瞪眼。即使顺利通关，政府将如何订定安全且合适的接种计划、又如何扶植两家疫苗发展国际竞争力，各界都在观望。