破解「阿兹海默症」关键！ 中研院揪出疾病恶化的蛋白质帮凶
▲陈韵如团队近期首度发现并证实，促使阿兹海默症更加恶化的关键机制为大脑中的蛋白质──TDP-43 。（图／中央研究院提供）
阿兹海默症好发于65岁以上年长者，常造成患者及亲友生活的严重负担。中央研究院基因体研究中心副研究员陈韵如团队近期首度发现并证实，促使阿兹海默症更加恶化的关键机制为大脑中的蛋白质──TDP-43。此研究有助于掌握更多阿兹海默症的发病特征及机制，未来可望透过此一蛋白质，为神经退化疾病寻找诊断及治疗的新方法。
陈韵如表示，全球约5,000万名失智症患者之中，有将近六、七成都是阿兹海默症病人。病患的记忆力、语言、空间感等认知功能会逐渐退化而影响生活。然而，目前对阿兹海默症的科学认识，尚未能研发出有效的治疗药物。
陈韵如说，脑神经相关疾病多起因于大脑囤积不良的蛋白质，过去的科学家认为，阿兹海默症起因于脑组织无法发挥清运功能，出现乙型类淀粉蛋白质Aβ（Amyloid Beta）及Tau蛋白的错误堆积、纤维化。直到近年，开始有新研究发现，约有30%到57%阿兹海默症患者，脑内有另一种蛋白质囤积──TDP-43，而这些患者通常会有更严重的记忆丧失及海马回萎缩。
▲颜色越深代表细胞发炎越严重 (下方为定量图) 。（图／中央研究院提供）
针对可疑的蛋白质TDP-43，陈韵如团队透过多种生物化学及生物物理实验证实，TDP-43会与Aβ结合，诱发Aβ寡聚体的形成，虽然这种寡聚体可延缓Aβ的纤维化，但其对神经系统的伤害比纤维化更大。因此可知，让阿兹海默症加速恶化的，已非Aβ纤维化，而是纤维化过程中的中间产物Aβ寡聚体，而蛋白质TDP-43，就在其中扮演着催化、促成的共犯角色。
为了实际测试TDP-43对记忆力产生的影响，研究团队先运用电生理实验，发现小鼠脑部负责传递讯息的神经突触受到了损伤；接着，再于活体小鼠的水迷宫实验中观察到，训练有素的小鼠，在注射TDP-43蛋白后，会迷失在水迷宫中，找不到上岸的路。代表小鼠脑内负责记忆环境和空间方位的部份退化了。而解剖后也发现，小鼠脑神经细胞内的TDP-43与Aβ的确有交互作用，并在脑部留下严重的发炎痕迹，这些病征都与阿兹海默症一致。
▲看红线与蓝线_线越低代表负责传递讯息的神经突触受到了越大的损伤。（图／中央研究院提供）
陈韵如表示，从小鼠实验中可得知，TDP-43会使阿兹海默症恶化约2倍。而研究团队的目标是找出TDP-43与Aβ之间的交互作用，建立二者的调节机制，如果可以修正Aβ错误折叠及堆积的路径，那么，会毒害细胞中间产物就不会越积越多，也就有助于阿兹海默症的诊断及治療。
陈韵如表示，「我们发现TDP-43在阿兹海默症里扮演多重的角色：一方面会直接与Aβ反应诱发Aβ寡聚体形成，造成神经突触功能障碍，以及记忆受损；另一方面TDP-43也会增加脑部发炎反应，让患者对于空间的记忆能力降低。」目前，研究团队已经透过核磁共振等方式掌握TDP-43和Aβ的互动区域，未来将持续研究，寻找可望突破TDP-43、解决阿兹海默症、渐冻症及相关脑神经退化疾病的机会。