鸡蛋不摆同一个篮子 台湾需要多样化的国产疫苗（顾正仑、黄韵如、郑如韵）
● 顾正仑／副教授，任职长庚大学临床医学研究所人类免疫与感染医学实验室● 黄韵如／教授，国立台湾大学医学系教授暨防疫科学研究中心国际合作计划主持人● 郑如韵／兽医师，任职台湾大学防疫科学研究中心
前言
最近关于外购疫苗和国产疫苗的议题在国内吵得沸沸扬扬，有学者认为国产疫苗所采用的技术平台，都是同样的研发平台，因此认为鸡蛋放在同一个篮子里面并不合适。
为甚么需要有利用不同的开发技术所制成的疫苗呢？疫苗平台开发的难度跟速度不同，对于COVID-19疫苗的开发，是在几乎对新冠病毒一无所知的情况下。抱着只许成功，不许失败的态度，在几乎是光速压缩的时间内完成。如果把技术都赌在同一个平台上，一但遇到技术瓶颈，疫苗开发时程就会被延迟，甚至失败。这样的案例在国内外都见到了。
另外，各研发平台的效果可能不同，如果仅开发一个技术平台，当达到的免疫刺激效果不好的时候，在疫苗的保护效力上可能会遇到很大的问题。再来，不同疫苗在冷链运送、储存的要求，以及是两剂型或一剂型的设计，对于施打族群都会有不同的考量。
▲如果仅开发一个技术平台，当达到的免疫刺激效果不好的时候，在疫苗的保护效力上可能会遇到很大的问题。（图／路透）
针对不同族群，疫苗施打也会存在着不同的实务考量，因为可能有对某类疫苗出现副作用而不能施打疫苗的族群的存在，因而降低疫苗的覆盖率，影响达成群体免疫的成效。
因此，若当达成群体免疫为控制传染病大流行的最终极目的时，就必须要让不同的族群对于疫苗能有所选择。如果要让不同的族群有权利选择疫苗的话，由不同技术平台所制作出的疫苗,就能够提供这样的机会。
要能够提供选择，首先就必须决定，是要自己制造还是要对外采购，这两条路线的选择，会直接影响国家疫苗取得的策略与手段。台湾在疫苗发展上，其实多年以来政府都希望能扶植台湾的本土疫苗产业。针对这波 COVID-19 疫情，若站在要自制国产疫苗的前提下，我们得先了解台湾过去研发疫苗是以什么技术为主。
▲疫苗研发。（示意图／路透）
台湾本土疫苗研发的过往经历
要有成功的本土疫苗研发，产官学界的三方协力是不可或缺的，台湾的疫苗厂商有国光生物科技股份有限公司（国光公司）、联亚生技开发股份有限公司（联亚公司）及高端疫苗生物制剂股份有限公司（高端疫苗）。
国光公司是台湾老牌的疫苗公司，有流感疫苗的研发生产以及上市的经验。其使用的技术为鸡胚培养生产出病毒后，将病毒去活性的减毒疫苗。
而后国光公司转投资安特罗生技股份公司，开发以细胞培养病毒去活化的肠病毒 71 型疫苗，完成临床试验三期，并也开发去活化的日本脑炎疫苗。据国光公司称该公司正在开发重组蛋白技术发展新一代的 H7N9 流感疫苗，以及发展 DNA 疫苗。
▲国光生技。（图／记者姚惠茹摄）
联亚公司是以疫苗为重要的发展方向的生技公司，以胜肽疫苗技术成功开发了动物用口蹄疫疫苗在中国上市，并有多个胜肽疫苗技术疫苗开发中。胜肽疫苗是以合成的小片段的蛋白质（俗称胜肽）作为抗原加上佐剂，来诱发免疫反应。
根据公司公开资料，联亚公司有脂蛋白疫苗技术，以及腺病毒技术。腺病毒疫苗技术是类似于此次 COVID-19 的 AZ 疫苗或是强生公司疫苗，目前联亚公司正以此技术开发广效性肠病毒疫苗。
▲联亚新冠疫苗二期临床试验启动仪式。（图／记者姚惠茹摄）
高端疫苗，在前身为基亚疫苗的时候，就从国家卫生研究院技转了细胞生产的去活化 H5N1 与 H7N9 流感疫苗技术，并建有 Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme （PIC/S）GMP 细胞培养疫苗量产厂房。并从美国国家卫生研究院授权了以黄热病病毒疫苗为载体的四价登革热减毒疫苗。
高端并从台湾国卫院技转去活化肠病毒71型疫苗，并完成人体三期试验。在支持研发上，卫生福利部下辖的国家卫生研究院，下设了感染症与疫苗研究所，做为学界开发疫苗与相关技术的重点单位，其技术包含胜肽疫苗、DNA疫苗、重组病毒疫苗及蛋白质次单位疫苗等疫苗开发平台。
长年来的确也成功作为台湾疫苗厂商的上游学术研发伙伴，技转了细胞培养去活化的肠病毒疫苗与流感疫苗等给台湾疫苗厂商。
▲高端疫苗公司。（图／记者汤兴汉摄）
多样化疫苗研发平台
▲疫苗开发技术平台汇整。（图／郑如韵制图）
综观这些资料，可以看出台湾在疫苗技术平台上，所具有的技术是很多样的，其中大部分产学界均有以去活化的减毒疫苗技术平台，而以这技术开发的肠病毒疫苗，更是台湾少数国产疫苗进入人体三期临床实验的成功例子。
此次国际上已开发出的各种 COVID-19 疫苗为例，中国的科兴疫苗（Sinovac）与国药的新冠疫苗（Sinopharm），也都利用此技术平台成功开发上市。然而台湾在此次发展 COVID-19 疫苗的规划上，并没有选择这个大家熟悉且有把握的方式。
DNA 疫苗技术发展多年，安全性广为接受，然而在技术上，在人体上诱发免疫反应，尤其是抗体反应上的效果还是有进步空间，尤其是目前美国 FDA 并没有通过任何一个 DNA 技术的疫苗上市。在 COVID-19 疫苗的开发上，目前进度最快的 Inovio 公司的新冠疫苗INO-4800，但也仅在一个临床 2/3 期试验。
在疫情早期，台湾国卫院宣布发展 DNA 技术的新冠疫苗，近期也在国际期刊上发表「DNA 疫苗的动物成果，成功的诱发抗病毒的免疫反应 」。然而，目前并没有看到任何人体试验的相关资讯。
▲新冠肺炎（COVID-19）疫苗。（示意图／路透）
胜肽疫苗，就是合成方式完成小片段的蛋白质，称为胜肽，再加上刺激免疫的佐剂制成的疫苗。胜肽疫苗中，做为抗原的胜肽较短，生产方便，难度也较低。联亚的动物疫苗就是属于胜肽疫苗。
然而因为胜肽片段较短，所带有的抗原区域少，也常常无法模拟抗原蛋白在体内的结构，所以产生免疫反应被认为比较差。
蛋白质次单位疫苗，则是用生物科技的方式，用各种细胞生产出重组蛋白质，做为抗原。相较于去活化疫苗会包含微生物所有的蛋白质，次单位疫苗研发上，只会选出最重要可以产生中和性抗体的蛋白。
次单位疫苗的内容包含由生物科技生产出的纯蛋白，另外加上各家厂商的佐剂与配方，理论上会针对最重要的抗原蛋白，产生强的免疫反应，而且副作用较低。
值得一提的，不管是胜肽疫苗，还是蛋白质次疫苗，由于纯蛋白的免疫刺激性都不高，所以佐剂的配方非常重要，各家疫苗厂都以这为重要发展方向。
▲次单位疫苗的内容包含由生物科技生产出的纯蛋白，理论上会针对最重要的抗原蛋白，产生强的免疫反应，而且副作用较低。（示意图／达志影像）
高端疫苗的佐剂选择，是比较传统的氢氧化铝与CpG1018配方，而美国的生技新创公司 Novavax 的佐剂选择，则是Saponin 为基础，独创的Matrix-M。
不过，次单位疫苗技术也有它的难度，要生产出大量、结构正确的蛋白抗原，所需要的技术跟手续非常繁复，充满各种细节与挑战，所以开发时间长，而且成本高。重组蛋白疫苗的另一个限制是，对于不同病毒变异株需要再做设计，这又会是另一个繁复的过程。
台湾熟知的B型肝炎疫苗，就是蛋白质次单位疫苗。世界上最重要的两个疫苗公司，赛诺菲（Sanofi）与葛兰素（GSK）公司，就在去年达成利用赛诺菲的生产的蛋白质，与葛兰素药厂自豪的佐剂技术，共同以蛋白质次单位疫苗开发 COVID-19 疫苗。
▲B肝疫苗。（示意图／资料照）
由于是强强联手，被大家寄予厚望。然而，因为各种技术上的困难，整个计划变成恶梦般的延迟，造成欧盟在内各国订购者的不满。好消息是两家公司在 2021 年 5 月 17 日公布第二期人体试验结果，显示疫苗可以诱发出大约等于自然感染痊愈者的抗体浓度，并在 2021 年 5 月 27 日宣布进行第三期人体试验。
同样以重组蛋白疫苗技术开发的是美国的生技新创公司 Novavax，就在 2021 年 6 月 14 日，宣布成功达到了第三期人体试验的疫苗保护效力的临床终点。Novavax除了在佐剂选择的独家突破之外，将病毒表面 S 棘蛋白镶嵌包覆在奈米微粒上，作成类似病毒颗粒的结构，也大大增进免疫细胞吞食抗原的机会以增进免疫反应。
另一个腺病毒疫苗平台，也就是美国娇生（J&J）与杨森（Jassen）公司、英国AstraZeneca（AZ）与英国牛津大学合作开发的COVID-19疫苗，联亚公司有宣称公司有类似的技术平台，但并未应用在此次COVID-19疫苗开发上。
▲AZ疫苗。（图／路透）
台湾面对国际COVID-19疫苗研发新境界的挑战
在这次 COVID-19 疫情中，如果有最大的正向好消息，就是 mRNA 疫苗技术的大成功。美国的莫德纳（Moderna），德国的 BioNTech （BNT）与美国辉瑞（Pfizer）合作的 COVID-19 疫苗，就是利用此技术平台所开发出来的。
mRNA 疫苗技术，就是把表现最重要的新冠病毒的表面 S 棘蛋白的 mRNA，用特殊技术包裹，直接打进人体内，让被包裹的 mRNA 被细胞吞食，细胞利用 mRNA 把 S 棘蛋白表现出来,刺激免疫细胞产生免疫反应。
mRNA 疫苗技术有许多好处，高免疫刺激性，设计与生产流程较为简化。因应这次疫情，mRNA 疫苗设计生产上较为快速的优势，还有强的免疫刺激性，使得 mRNA 疫苗成为逆转疫情的一个重要关键。学界看好 mRNA 疫苗技术应该会很快得到诺贝尔奖，是化学奖、生理医学奖，还是和平奖的问题而已。
▲莫德纳 （Moderna）疫苗。（图／路透）
台湾产学界对于 mRNA 疫苗技术的储备，并没有掌握相关专利与技术，所以在此次疫情期间 mRNA 疫苗，一直没有被提出来为国产疫苗开发的可能。
国卫院司徒副院长指出，mRNA 疫苗制造虽有难度，但并非台湾产学界无法克服，然而这些长期投入此技术领域的国际药厂，手中握有大量的专利，除非有专利豁免，台湾没有办法研发制造这样的疫苗。
台湾多年来，学界所能申请到的科学研究经费，与国际标准相较有一定程度的差距，以及在研究计划需要有短期成果的绩效导向下，间接造成在研究题材上的选择相对保守。台湾学界以及主导科技政策的科技部，过去没有高敏感度来掌握 mRNA 疫苗的前沿技术，或许也间接造成此次疫苗开发速度上的劣势。
这次 COVID-19 疫情，曝露出台湾疫苗产业甚至整个生技制药产业的困境。台湾内需市场小，再加上健保长年对于药价的不合理砍价，台湾制药产业在产值上的发展已遇到瓶颈，能够再继续投注在前沿研发的规模，也难以与国际药厂比拟，产业界也因为政府保护政策，造成厂商动机扭曲。
疫苗产业也面临同的困境，台湾肠病毒疫苗开发超过十多年，在同一段时间，中国已经有三个肠病毒疫苗上市多年，而台湾的疫苗却迟迟还没上市，甚至量产。过去每年的季节性流感疫苗，台湾的疫苗自给自制量能都不足以供应全国使用。
然而危机也是转机，如同 COVID-19 疫情给了 mRNA 疫苗技术一个难得的机会，也希望 COVID-19 疫情能给台湾疫苗产业，甚至生技制药产业一个翻转的机会。最好的例子是 Novavax，本来就是一个有新技术的小公司，但是在连续两次三期临床试验失败后，公司股价低到几乎要下市，投资人也没信心。
没想到，COVID-19 出现，让 Novavax 起死回生，还端出了令世界惊艳的第三期临床试验终点结果。
▲Novavax疫苗。（图／路透）
结语
在 COVID-19 的疫后世界，以预见的是，未来疫苗的研发已经迈入次代疫苗的技术竞技场。mRNA 疫苗技术除了应用在预防传染病，还有更大的希望是在对于癌症治疗的突破。因此，台湾不能也不该继续转头，无视于这个前沿技术，反而应该下定决心，穷尽资源、急起直追。
但拥抱 mRNA 疫苗技术的同时，并不代表传统的技术平台，例如蛋白质次单位疫苗，就应该被扬弃。如何在第一代平台上持续创新，增强免疫反应的抗原设计，在制程上改善，将会是决定台湾的疫苗产业是否能技术升级的关键。
但要同时投资在不同技术平台，国家必须投入充裕的资源，并且从制度面辅导台湾疫苗厂商与国际接轨。不仅在技术端要迎头赶上，在研发的标准也必须遵循国际常规。
因为国产疫苗产业不仅仅肩负着国家战备疫苗的重责大任。也将会是台湾是否认真要将生技制药产业，推往具有国际竞争力的重要试金石。国家可以对国产疫苗有一定程度的政策保护，但绝对不能让此流为产学研发可以便宜行事的保护伞。
疫苗研发积累了数代科学家持续努力的心血，如同众多学门领域，背后是由严谨的科学所支撑的。在扶植本土疫苗产业的同时，任何扭曲科学原理与实证的泛政治动机，都是对于所有兢兢业业投身于科学研究的研发人员的侮辱。
因为病毒是没有颜色的，疫苗也不应该被染上其他色彩。
▲疫苗研发。（图／路透）
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